- CEREBROVASKULARNA NEUROKIRURGIJA
- ONKOLOŠKA NEUROKIRURGIJA
CEREBROVASKULARNA NEUROKIRURGIJA
Intrakranijalne aneurizme
Intrakranijalne aneurizme su lokalna proširenja moždanih arterija, uzrokovana hemodinamskim čimbenicima i strukturalnim promjenama arterijske stijenke. Termin “aneurizma” grčkog je podrijetla i znači “proširenje” (grčki: ἀνεύρυσμα – aneurusma “proširenje”; ἀνευρύνειν – aneurunein “proširiti”). Aneurizme se mogu javiti kao solitarne (70-75%) ili multiple tvorbe (25-30%). Većina aneurizmi se razvije spontano, tek 1-2% su povezane sa traumom, infekcijom ili tumorom.
Aneurizme možemo klasificirati prema morfologiji, veličini i lokalizaciji.
Prema morfologiji aneurizme dijelimo na:
Sakularne ili vrečaste aneurizme su najčešće tvorbe kuglastog oblika na kojima razlikujemo vrat aneurizme i njezin fundus. (Slika 1)
Slika 1 Prikaz sakularne aneurizme pomoću digitalne subtrakcijske angiografije (DSA)
Ovisno o morfologiji vrata i fundusa možemo ih podijeliti na (podjela prema Yasargilu):
Upravo su sakularne aneurizme najčešći supstrat neurokirurškog liječenja. Mogu biti smještene u subarahnoidalnom prostoru i manifestirati se subarahnoidalnim krvarenjem ili mogu, rjeđe, biti smještene ekstraduralno, u području kavernoznog dijela unutarnje karotidne arterije (a. carotis interna – ACI) te tada iznimno uzrokuju subarahnoidalno krvarenje. Upravo oko 85% slučajeva subarahnoidalnog krvarenja posljedica je rupture sakularne aneurizme. Mogu se razviti na bilo kojem dijelu arterije ali najčešće se javljaju na račvištima velikih arterija baze lubanje ili na mjestima odvajanja njihovih grana. Prirođene sakularne aneurizme u najvećem postotku susrećemo na srednjoj moždanoj arteriji (a. cerebri media – ACM) i prednjoj moždanoj arteriji (a. cerebri anterior – ACA), odnosno prednjoj komunikantnoj arteriji (a. communicans anterior – ACoA). Aneurizme najčešće rupturiraju u području fundusa (84%), a najrjeđe u području vrata aneurizme. Manje sakularne aneurizme nazivaju se i “berry”- bobičastim aneurizmama.
Gigantske aneurizme prestavljaju zasebnu skupinu sakularnih aneurizmi čiji promjer je veći od 25 mm. Njihova učestalost iznosi oko 5%, a najčešće su lokalizirane na ACI (54%), bazilarnoj arteriji (a. basilaris – AB) (15%) i ACoA (10%). Klinički se očituju simptomima kompresije na okolne strukture i rjeđe rupturiraju.
Fuziformne ili vretenaste aneurizme susrećemo rjeđe i one čine oko 2% svih intrakranijalnih aneurizmi. Riječ je o vretenastom proširenju moždanih krvnih žila, najčešće vertebralne (a. vertebralis – AV) i AB te ACI i njezinih većih ogranaka, koje nalazimo u bolesnika sa uznapredovalim aterosklerotičnim promjenama. (Slika 2)
Slika 2 Prikaz fuziformne aneurizme pomoću digitalne subtrakcijske angiografije (DSA) – prikaz manje i veće (gigantske) fuziformne aneurizme
Klinički se manifestiraju kompresivnim efektom na okolne moždane strukture (najčešće su komprimirani III., IV., V. i VI. moždani živac) te opetovanim tranzitornim ishemičkim atakama koje nastaju zbog oslobađanja i distalne migracije mikrotromba. Naime, u ovakvim aneurizmatskim formacijama intraluminalna tromboza je vrlo česta pojava. Formirani trombi mogu postepeno potpuno okludirati lumen krvne žile što će za posljedicu imati izražene i teške kliničke posljedice. Zbog povremenog ekstremnog proširenja krvnih žila, može doći i do suženja ili distorzije ogranaka aneurizmatski promijenjene arterije. Ruptura fuziformnih aneurizmi je rijetka pojava.
Disecirajuće aneurizme nastaju prodorom krvi između intime i medije ili između medije i adventicije arterijeske stijenke uzrokujući tako izbočenje vanjskih slojeva te moguću potpunu okluziju lumena arterije sa posljedičnim ishemijskim lezijama moždanog parenhima. Ako disekcija dovede do potpune rupture stijenke krvne žile, može doći do razvoja subarahnoidalnog krvarenja. Najčešće nastaje kao posljedica tupih povreda glave ili vrata. Ponekad mogu nastati i kao posljedica prirođenih poremećaja kao što su fibromuskularna displazija ili bolest policističnih bubrega. Javljaju se u drugom i trećem desetljeću život, a mogu se javiti i u mađim dobnim skupinama. Pojava disecirajuće aneurizme u djece može ukazivati na poremećaje razvoja mozga u perinatalnom periodu. Najčešće zahvačaju AV, AB, intrakranijalni dio ACI te ACM.
Ovdje ćemo spomenuti i tzv. „blood-blister“ aneurizme. Radi se o manjim lezijama koje možemo naći na bilo kojem dijelu arterije, bez obzira na odvajanje ogranaka. Patofiziologija ovih lezija nije u potpunosti jasna. Pojedina istraživanja govore u prilog postojanja disekcije. Ove aneurizme karakterizira iznimno tanka stijenka i široka baza bez konkretnog vrata koji bi se mogao identificirati. Upravo navedene karakteristike svrstavaju ove aneurizme u izrazito fragilne te sklone rupturi tijekom kirurškog zahvata. Također, češće uzrokuju ponovno krvarenje nakon kirurškog zahvata u odnosu na sakularne aneurizme. Najčešće se prezentiraju subarahnoidalnim krvarenjem i zahtijevaju daljnje liječenje. Potrebna je pažljiva radiološka obrada te potom adekvatna odluka o daljnjem liječenju. Najčešće, metoda izbora je ipak kirurška zbog nepovoljnih karakteristika aneurizme za endovaskularno liječenje.
Prema veličini aneurizme dijelimo na:
U dosadašnjim, većim studijama, ustanovljeno je kako prosječna veličina rupturirane aneurizme iznosi 8,6 mm, dok prosječna veličina dijagnosticiranih nerupturiranih aneurizmi iznosi 4,7 mm. Tek oko 13% rupturiranih aneurizmi bilo je manje od 5 mm. To ukazuje na činjenicu, koju podržava većina studija, kako manje aneurizme rjeđe rupturiraju. Uvriježeno je mišljenje kako aneurizme postaju „nestabilne“ kada dosegnu veličinu od 4 mm, odnosno tada se mogu manifestirati rupturom. Također, svega 2-3% gigantskih aneurizmi rupturira što dodatno podržava iznesenu teoriju.
Prema lokalizaciji aneurizme dijelimo na:
I Aneurizme prednje moždane cirkulacije
– aneurizme karotidnog kanala
– intrakavernozne aneurizme
– aneurizme oftalmičkog segmenta
– aneurizme stražnje komunikantne arterije (ACoP)
– aneurizme prednje koroidalne arterije (a. choroidea anterior – AChA)
– aneurizme račvišta ACI
2. Aneurizme ACA
– aneurizme A1 segmenta
II Aneurizme stražnje moždane cirkulacije
Aneurizme se češće nalaze u području prednje moždane cirkulacije (80-85%) dok su manje učestale u području stražnje (8-15%). Lokalizacija aneurizme važna je zbog operacijskog pristupa. Ishod kirurškog liječenja je znatno nepovoljniji u bolesnika s aneurizmama stražnje cirkulacije zbog relativne nedostupnosti i blizine moždanog debla.
Najčešće sjelo aneurizmi je ACI (37-41%), ACoA (31-33%) i ACM (13-20%).
Etiologija i patofiziologija aneurizmatskih tvorbi
Točna etiologija intrakranijalnih aneurizmi te njihova patofiziologija i dalje su predmet brojnih istraživanja bez, za sada, konačnog zaključka. Smatra se kako je razvoj aneurizme posljedica multifaktorijalnog procesa u kojem do izražaja dolaze genetski predisponirajući čimbenici i sekundarni čimbenici rizika.
Etiološki čimbenici:
granjanja, zavojite dijelove toka i uzrokuje lokalnu degeneraciju
lamine elastice interne
arterijskom prstenu
– perzistencija embrionalnih shuntova
areali stanjenja stijenke krvnih žila, mikroaneurizme
Dosadašnja genetska istraživanja temelje se na dvije glavne pretpostavke kojima se razvoj aneurizmi povezuje sa nasljednim bolestima vezivnog tkiva i pojavom aneurizmi unutar obitelji. Neki od patoloških entiteta su: bolest policističnih bubrega, Ehlers-Danlos sindrom tip IV, Marfanov sindrom, neurofibromatoza tipa I i bikuspidalni aortni zalisci. Dosadašnje studije su pokazale kako navedeni nasljedni poremećaji pridonose tek malom postotku intrakranijalnih aneurizmi.
Pojava aneurizmi unutar obitelji bez povezanosti sa nekim od nasljednih poremećaja vezivnog tkiva, pokazala se učestalijom nego što je to smatrano. Prema novijim studijama 7 do 20% bolesnika sa SAH-om, kao posljedicom rupturirane aneurizme, ima rođaka u prvom ili drugom koljenu sa dijagnosticiranom intrakranijalnom aneurizmom.
Napretkom u razumijevanju ljudskog genoma, istraživanja se usmjeravaju prema pronalasku genske osnove za razvoj intrakranijalnih aneurizmi. Zadnja istraživanja pokazala su suspektne regije na kromosomu 13q, kao i mutacije receptora za transformirajući faktor rasta. Daljnja i konkretnija istrživanja genetske osnove intrakranijalnih aneurizmi potrebna su kako bi se mogli donjeti konkretniji zaključci.
Trenutno postoje dvije glavne teorije nastanka sakularnih aneurizmi. Činjenica da aneurizme nastaju na mjestima račvanja krvnih žila i na mjestima odvajanja glvnih ogranaka ukazuje na važnost hemodinamskih čimbenika u nastanku ovih tvorbi. Djelovanjem aksijalnih sila krvnog protoka nastaju oštećenja endotela i bazalne membrane (tunike interne) krvne žile čime se stvara predispozicija za razvoj aneurizme. Daljnjim djelovanjem hemodinamskih sila stanjuje se tunika medija te se postepeno stvara vrečasto izbočenje na mjestu gdje je stijenka krvne žile oslabljena. Kada se jednom formira aneurizma, sile opterečenja njezine stijenke su povećane jer je promjer veći, a stijenka tanja i k tome smanjenog elasticiteta.
Prema drugoj teoriji radi se o defektu tunike medije krvne žile nastalnom tijekom embrionalnog razvoja. Pod utjecajem istih hemodinamskih sila, na tom se, predisponirajućem mjestu, s vremenom razvije aneurizma.
Najvjerojatnije se obje teorije nadopunjuju te možemo reći kako degenerativne promjene tunike interne udružene sa kongenitalnim defektom tunike medije i utjecajem hemodinamskih sila uvjetuju nastanak aneurizme.
Upravo sakularne aneurizme, temeljem iznesenih teorija, imaju nekoliko svojih anatomsko -topografskih karakteristika koje ih razlikuju od drugih vrsta aneurizmi:
Rast i ruptura intrakranijalne aneurizme povezani su sa remodeliranjem stijenke aneurizme koje se događa pod utjecajem, već spomenutih, hemodinamskih sila te aterosklerotkih promjena, ali i mogućih brojnih drugih procesa kao što su: proteolitička aktivnost, apoptoza i infiltracija upalnim stanicama. Patohistološkom analizom primjećene su i razlike u građi rupturiranih i nerupturiranih aneurizmi. U stijenci rupturiranih aneurizmi nađena je gušća ekspresija fibronektina, veće oštećenje endotela te smanjena gustoća stijenke.
Nije točno poznato koliki je vremenski interval potreban da bi se razvila aneurizma. Indirektni dokaz da aneurizme „rastu“ je taj što je prosječna veličina aneurizme veća u starijim dobnim skupinama. Većina se autora slaže s pretpostavkom kako tijekom razvoja aneurizme postoji period ubrzanog rasta koji je značajan zbog mnogostruko većeg rizika rupture. Već je spomenuto kako prosječna veličina rupturirane aneurizme iznosi 8,6 mm. Kada aneurizma svojim rastom dosegne vrijednosti preko 15 mm rizik rupture se smanjuje. Unatoč navedenim pretpostavkama, i dalje ne postoje jasne granice ispod ili iznad koje veličine aneurizme ne rupturiraju. Poznato je kako se subarahnoidalnim krvarenjem mogu manifestirati i izrazito male, ali i nevjerojatno velike aneurizme.
Ostala vaskularna patologija udružena sa postojanjem aneurizmi
Uzimajući u obzir činjenicu kako hemodinamski čimbenici igraju značajnu ulogu u nastajanju i rastu aneurizmi, za pretpostaviti je da sve stanja koja mijenjaju hemodinamiku mogu uzrokovati bilo nastanak, bilo ubrzani rast aneurizme.
Aneurizme nešto češće susrećemo u slučajevima postojanja određenih kongenitalnih ili stečenih anatomskih varijanti moždanih krvnih žila, odnosno njihovih patoloških promjena. Kao klasičan primjer, u literaturi se navodi povećanu učestalost aneurizmi ACoA u slučajevima raznih anatomskih varijacija spomenute arterije. Nadalje, čak 14% bolesnika u kojih postoji primitivna trigeminalna arterija, ima dijagnosticiranu aneurizmu iste.
Kao primjer djelovanja vaskularne patologije na razvoj aneurizmi, spominje se i postojanje infundibularnog proširenja polazišta ACoP koje susrećemo u oko 7% bolesnika u kojih je učinjena angiografija, a njihova incidencija raste s dobi. Fiziološkom varijantom proširenja uzima se proširenje početnog dijela (infundibuluma) do 3 mm. Veća proširenja se smatraju pravim aneurizmama. Postoje studije koje ukazuju kako se angiografskim praćenjem ovakvih proširenja uočava njihov rast te da su se neke od ovih lezija manifestirale rupturom ili kompresivnim efektom. Ono što zbunjuje su patološke analize ovakvih infundibularnih proširenja koje ne ukazuju na postojanje histoloških promjena u građi stijenke. Prema nekim autorima, razvoj aneurizme iz infundibularnog proširenja je vrlo rijetko te se infundibularna proširenja ne smatraju preaneurizmatskim lezijama. Ipak, većina autora, u slučajevima pronalaska infundibularnog proširenja koje je veće od 4 mm, preporuča operacijsku eksploraciju.
Udruženost aneurizmi i arteriovenskih malformacija nije u tolikoj mjeri jasna kao prethodna zapažanja, ali se upravo razvoj aneurizme na glavnoj aferentnoj arteriji, koja opskrbljuje arteriovensku malformaciju, smatra primjerom kako izmijenjeni hemodinamski uvjeti uzrokuju razvoj aneurizme. Incidencija aneurizmi u bolesnika sa arteriovenskom malformacijom iznosi između 6 i 12%.
4.1. Gigantske intrakranijalne aneurizme
Aneurizme promjera većeg od 2,5 cm nazivamo gigantskim aneurizmama. Čine između 2 i 5% ukupnog broja aneurizmatskih tvorbi. Većinom postaju klinički manifestne između četvrtog i šestog desetljeća života. Najčešće nastaju u području ACI (34-67%), potom u području ACA i ACM (11-40%) te u području AV i AB (13-56%). Gigantske aneurizme se mogu razviti iz manjih sakularnih, kongenitalnih aneurizmi ili „de novo“ kao posljedica stečenih defekata uzrokovanih hemodinamskim čimbenicima ili traumom.
Intraoperacijski se oko fundusa aneurizme često nalaze znakovi ranijeg krvarenja kao što su hemosiderinski depoziti u arahnoidalnom ili pialnom plaku, a ponekad i intraparenhimalno. To ukazuje na ranije, klinički „tihe“ rupture. Mjesto rupture, najčešće na stijenci fundusa aneurizme, protektirano je trombotskim masama, lokalnim upalnim promjenama te presvođeno vezivnim tkivom koji omogućava daljnji rast aneurizme. Morfološki one mogu biti sakularne ili fuziformne, što je ponekad, zbog njihove građe i kompleksnosti, teško razlučiti. U značajnom broju gigantskih aneurizmi može se naći intraluminalna tromboza (i do 60% u nekim studijama), koja ipak, kako bi se pretpostavljalo, ne smanjuje rizik od rupture aneurizme.
Klinička prezentacija ovih aneurizmi je u jednoj trećini slučaja povezana uz simptome subarahnoidalnog krvarenja, dok je dvije trećine slučajeva karakterizirana simptomima kompresije na okolne strukture, a koji ovise o lokalizaciji same aneurizme. Tako simptomi kompresije u području prednje cirkulacije uključuju: bolove, ispade vidnog polja, ispade bulbomotorike, demenciju, mentalne poremećaje, hemipareze, epilepsiju. Gigantske aneurizme u području stržnje cirkulacije prezentirati će se simptomima poput: disfunkcije multiplih kranijalnih živaca, bulbarnom parezom, hemiparezom. Spektar simptoma, općenito, uključuje i: glavobolje, sinkope, sinusitise, epistaksu, cerebrovaskularne poremećaje, itd. Važno je spomenuti i mogućnost pojave tromboembolije distalne cirkulacije u slučaju parcijalne tromboze gigantske aneurizme koja se manifestira ishemijskim incidentima poput tranzitorne ishemijske atake ili ishemijskim moždanim udarom. U oko 7% bolesnika sa parcijalnom trombozom gigantske aneurizme inicijalne kliničke simptome čine upravo navedeni ishemijski incidenti. Osim distalne embolije, ishemijske promjene u cirkulacijskom području u kojem se razvija aneurizma mogu biti posljedica i kompresije okolnih ogranaka krvnih žila koje tako postaju stenozirane ili okludirane, a sve zbog kompresivnog učinka gigantske aneurizme.
Iako je subarahnoidalno krvarenje rjeđe, ima teške posljedice. Što je veći stres na površinu zida aneurizme to će i količina subarahnoidalnog krvarenja nakon rupture biti veća (Laplaceov zakon).
Obzirom na navedeno, važno je dijagnozu postaviti prije nego nastupe irevezibilni deficiti.
Osim klasične angiografske obrade koja nam pruža najrelevantnije podatke, CT ili MR snimanje mozga mogu nam dati vrijedne podatke o lokalizaciji aneurizme, njenom odnosu sa okolnim strukturama, postojanju intramuralnih tromba ili kalcifikacija. Također, ove nam neuroradiološke metode mogu ukazati na opseg ishemijskih promjena koje nastaju opisanim načinima atenuacije krvotoka u cirkulacijskom području aneurizme.
Gigantske aneurizme zahtijevaju terapijski kompleksna rješenja, a mogu se liječiti kirurški, endovaskularno ili kombinacijom ova dva pristupa. Kirurško liječenje gigantskih aneurizmi povezano je sa većom stopom morbiditeta i mortaliteta u usporedbi sa kirurškim liječenjem manjih aneurizmatskih tvorbi. Veličina aneurizme znatno otežava prikaz proksimalnih i distalnih dijelova cirkulacije, ali i samog aneurizmatskog kompleksa povećavajući rizik ozljede okolnih moždanih struktura. Kirurškim pristupom, vrat aneurizme je potrebno klipati, a njezin fundus resecirati zbog kompresivnog efekta kojim se često manifestira. Gigantske aneurizme vrlo često, zbog svoje veličine, inkorporiraju bilo manje ogranke glavne arterije, bilo, ako se aneurizme nalaze u području račvišta, glavne ogranke krvne žile na kojoj se aneurizma nalazi, što dodatno otežava klipanje vrata. Osim spomenutog, klipanje vrata aneurizme često otežavaju i kalcifikati u stijenci aneurizme ili trombotske formacije u fundusu. Ponekad nema drugog terapijskog rješenja osim klipanjem iz cirkulacije u potpunosti isključiti čitav segment krvne žile na kojem se nalazi aneurizma. Tada se, u slučaju gigantskih aneurizmi ACI, primjenjuje i postupak ekstra-intrakranijalnog bypassa sa ciljem premoštavanja okludiranog segmenta.
Proksimalna okuzija glavne krvne žile, opisana po Hunteru 1784.g., zbog čega se naziva i hunterijanska ligacija, sve se više napušta zbog brojnih ishemijskih komplikacija. Osim ishemijskih lezija, nedostatak ove metode, u slučaju gigantskih aneurizmi, je i zaostajanje eventualnog kompresivnog učinka aneurizme.
U današnje vrijeme sve se više razvijaju endovaskularni terapijski postupci te mijenjaju terapijske stavove. U slučaju proksimalne ligacije krvne žile, ove metode su superiorne kirurškima, a veliki napredak je postignut i na polju endovaskularne intraluminalne okluzije gdje se postupak može, bez komplikacija, ponoviti i više puta. Nedostatak ovih metoda je, također, izostanak dekompresivnog učinka. Stoga se ovakvi postupci, mogu nakon potpune obliteracije aneurizme, kombinirati sa kirurškim metodama dekompresije.
Isključivanje iz cirkulacije glavne krvne žile dolazi u obzir samo uz prethodnu potvrdu održanosti kolateralne cirkulacije koja se ispituje testom balonske okluzije.
Inducirana hipotenzija, kao terapijsko rješenje, može se primjeniti u pojedinim slučajevima kao što su gigantske, nerupturirane aneurizme u starijih bolesnika ili u onih sa teškim, kroničnim bolestima.
U slučaju rupture aneurizme, potrebno je primjeniti agresivnu kontrolu krvnog tlaka, uvesti blokatore kalcijevih kanala te postaviti vanjsku drenažu likvora prema indikaciji. Definitivno liječenje rupturirane aneurizme preporuča se učiniti unutar prvih 48 sati.
4.2 Multiple intrakranijalne aneurizme
Poseban dijagnostički i terapijski problem predstavlja postojanje dviju ili više aneurizmatskih tvorbi. Multiple intrakranijalne aneurizme se nalaze kod 15-20% bolesnika sa subarahnoidalnim krvarenjem te u 37% bolesnika sa dijagnosticiranim intrakranijalnim aneurizmama, češće u ženskog spola. Bolesnici u dobi ispod 55 godina, koji se liječe zbog hipertenzije, gotovo dvostruko češće imaju multiple aneurizme nego što ih nalazimo u općoj populaciji. Najčešće se nalaze na ACI (43%) te ACM (27%).
Prisustvo multiplih aneurizmi mijenja prirodni tijek bolesti i povisuje godišnji rizik rupture barem jedne od prisutnih aneurizmi. Taj rizik iznosi oko 6,8%, u usporedbi sa 1,9% koliko iznosi godišnji rizik rupture incidentalno dijagnosticirane aneurizme. U brojnim slučajevima postoje mikroaneurizme koje se angiografski otežano detektiraju, a mogu se vizualizirati intraoperacijski ili obdukcijski. Dosadašnje studije su pokazale kako su multiple aneurizme bilateralno lokalizirane u 47% slučajeva, na istoj su strani smještene u 21% bolesnika, dok je u 29% bolesnika jedna aneurizma lokalizirana u medijalnoj liniji, a druga na jednoj od strana. U oko 3% slučajeva mogu se naći dvije aneurizme u medijalnoj liniji.
Kod spontanog subarahnoidalnog krvarenja u bolesnika sa multiplim aneurizmama, od velike je važnosti ustanoviti koja je od aneurizmi rupturirala. Pri tome, od pomoći mogu biti sljedeće smjernice:
Angiografski detektirani intraaneurizmatski defekt punjenja može odgovarati ugrušku, što, također, može pomoći u lokalizaciji rupturirane aneurizme.
Nakon što se donese zaključak o simptomatskoj aneurizmi, pristupa se liječenju iste kirurškim ili endovaskularnim pristupom. Ostale aneurizme se mogu pratiti redovitim angiografskim kontrolama ili se može odmah ili naknadno planirati konačno zbrinjavanje istih. Simulatano liječenje ostalih aneurizmi u akutnoj ili subakutnoj fazi krvarenja simptomatske aneurizme svakako uklanja rizik odabira pogrešne te umanjuje rizik ponovnog krvarenja. Opcije liječenja uključuju kirurško, endovaskularno te kombinaciju kirurškog i endovaskularnog pristupa. Simultano kirurško liječenje dolazi u obzir ako se na sve aneurizme može pristupiti kroz istu kraniotomiju, dok se simultano endovaskularno liječenje indicira u slučajevima kada oblik i veličina aneurizme omogućavaju potpunu okluziju (najčešće kod aneurizmi stražnje cirkulacije).
Kod odabira simultanog kirurškog pristupa, lokalizacija multiplih aneurizmi uvjetuje stranu kraniotomije. Ukoliko je jedna aneurizma lokalizirana u medijalnoj liniji (aneurizme ACoA), a druga na jednoj od strana, uvijek se pristupa sa strane gdje je druga aneurizma lokalizirna. Klipanjem se isključuje iz cirkulacije uvijek prvo ona aneurizma koja je rupturirala, a potom se preparira i klipa druga aneurizma. Isto je moguće provesti i u nekim slučajevima bilateralno lokaliziranih aneurizmi uz adekvatne postupke “relaksacije” moždanog parenhima, minuciozan mikroneurokirurški rad te pogodnu anatomiju.
U bolesnika sa asimptomatskim multiplim aneurizmama potrebno je pažljivo razmotriti prednosti i nedostatke praćenja, odnosno konačnog zbrinjavanja bilo kirurškim ili endovaskularnim pristupom.
4.3 Incidentalne (nerupturirane) intrakranijalne aneurizme
Nerupturirane aneurizme važan su entitet jer se značaj njihovog liječenja najbolje očituje u činjenici da mortalitet prvog subarahnoidalnog krvarenja iznosi oko 65%.
Radi se o intrakranijalnim aneurizmama koje su otkrivene kao slučajan nalaz zbog određene simptomatologije, bez znakova krvarenja. Simptomi uzrokovani nerupturiranim aneurizmama mogu biti posljedica kompresivnog učinka na okolne neurovaskularne strukture ili ishemijskih cerebrovaskularnih incidenata bilo zbog direktnog djelovanja npr. gigantske aneurizme – pritiskom na distalnije ogranke ili tromboembolijskih posljedica. Najbolji primjer kompresivnog učinka daju aneurizme intrakavernoznog segmenta ACI uzrokujući sindrom kavernoznog sinusa koji se očituje parezom moždanih živaca koji tuda prolaze (III, IV, V1, V2, VI). Karakteristično seprezentira dvoslikama uslijed oftalmoplegije koja može biti djelomična ili potpuna. Najčešće je komprimiran prvenstveno VI moždani živac zbog prolaska kroz sredinu sinusa, dok su drugi smješteni u stijenci. Kompresivnim učinkom na V1 i V2 ogranke V moždanog živca uzrokuje se gubitak osjeta u inervacijskim područjima. Aneurizme koje su lokalizirane u neposrednoj blizini optičkih živaca ili optičke hijazme mogu uzrokovati vidne poremećaje. Može se raditi o aneurizmama karitikooftalmičke lokalizacije, medijalne stijenke ACI te AcoA.
Aneurizme ACoP najčešće uzrokuju parezu III moždanog živca, koju mogu uzrokovati i aneurizme račvišta AB te aneurizme SCA. Aneurizme račvišta ACI i aneurizme ACM mogu svojom lokalizacijom oponašati hemisferalne tumorske lezije i uzrokovati senzomotorne ispade.
Aneurizme vertebrobazilarnog sliva često se krivo dijagnosticiraju kao tumorske lezije stražnje lubanjske jame, odnosno kao multipla skleroza, a svojom lokalizacijom mogu uzrokovati kompresijski sindrom moždanog debla. Ovakve aneurizme nalaze se nešto češće izravno na stijenkama krvnih žila, a ne samo na mjestima račvanja i polazišta manjih ogranaka.
Posebnu skupinu incidentalnih aneurizmi predstavljaju tzv. angiografski neprepoznate aneurizme koje se zbog svoje veličine, lokalizacije ili odnosa prema ostalim cerebrovaskularnim strukturama ne prepoznaju angiografski te se kasnije manifestiraju kliničkom slikom subarahnoidalnog krvarenja ili se detektiraju intraoperativno. Takve aneurizme su najčešće manje od 2 milimetra te vrlo često imaju široki vrat. Upravo zbog tih karakteristika teško ih je klipanjem isključiti iz cirkulacije te se intraoperativno moraju koristiti druge tehnike protekcije.
Postoje četiri moguća uzroka neprepoznavanja tih lezija:
liječenja.
Odluka o liječenju i dalje je vrlo kontroverzna i ovisi o brojnim čimbenicima. U donošenju odluke potrebno je pažljivo bolesnike razvrstati u rizične skupine te usporediti rizike opservacije sa rizicima liječenja. Prevalencija nerupturiranih aneurizmi se kreće između 1 i 9%, a broj otkrivenih bolesnika sa nerupturiranim aneurizmama se povećava zbog starenja populacije te dostupnosti i osjetljivosti dijagnostičkih pretraga. U aneurizmatske karakteristike, koje imaju utjecaj na rupturu ubrajamo veličinu aneurizme, lokalizaciju (veći rizk imaju aneurizme smještene na bazilarnoj bifurkaciji i u području odvajanja ACoP) te brojnost aneurizmi (multiple aneurizme su povezane sa većim rizikom rupture od solitarnih).
Uz navedene karakteristike samih aneurizmi postoje brojni opći rizični čimbenici koji imaju određenu ulogu u stvaranju predispozicije za rupturu aneurizme. Većina studija je pokazala kako rizik od rupture aneurizme raste sa brojem godina. Ženski spol se spominje kao rizični čimbenik, ali bez čvrstih zaključaka. Povišeni krvni tlak svakako ima svoju ulogu, kako u razvoju aneurizme tako i za njezinu rupturu, pogotovo ako traje duže vrijeme, što su i pokazale recentne studije. Pušenje se, također, spominje kao rizični čimbenik rupture, ali je teško razlučiti da li se radi o nezavisnom čimbeniku ili prije kao rizičnom čimbeniku za razvoj i održavanje povišenog krvnog tlaka.
Prema najnovijim studijama o nerupturirnim aneurizmama, godišnji rizik od rupture incidentalno dijagnosticirane aneurizme iznosi od 0,05 do oko 2%. Aneurizme veće od 10 mm sklonije su rupturi, kao i aneurizme kod bolesnika koji imaju u anamnezi ranije subarahnoidalno krvarenje (druga aneurizma) te kod kojih nerupturirana aneurizma uzrokuje određenu simptomatologiju. Načelno se može reći kako nerupturirane aneurizme manje od 10 milimetara, kod asimptomatskih bolesnika koji u anamnezi nemaju podataka o ranijem subarahnoidalnom krvarenju, vrlo rijetko rupturiraju. Nadalje, dokazano je kako su one aneurizme koje pokazaju tendenciju rasta (kontrolne angiografije), također sklonije rupturiranju. Postoje i lokalizacije aneurizmatskih tvorbi gdje aneurizmatske lezije češće rupturiraju, no nisu jasni uzroci ovih zapažanja. Pretpostavke su kako hemodinamski čimbenici u području račvišta velikih krvnih žila uzrokuju češću rupturu aneurizme na tim lokalizacijama (račvište AB, račvište ACI). Nepravilan oblik aneurizme, kao i eventualno postojanje izbočenja u području njenog fundusa, faktori su koje svakako treba uzeti u razmatranje, jer su povezani sa povećanom incidencijom rupture, a isto tako i intraoperativne rupture. Nadalje, potrebno je naglasiti kako prilikom razmatranja rizika rupture moramo uzeti u obzir i tzv. kumulativni rizik. Možemo reći kako je rizik rupture incidentalno dijagnosticirane aneurizme proporcionalan veličini same aneurizme te obrnuto proporcionalan dobi bolesnika u trenutku kada je aneurizma dijagnosticirana. Kirurški rizik za ove bolesnike iznosi: mortalitetetni 1 – 2,6 % te morbiditetni 4 – 10,9 %. Najvažniji faktori koji utječu na kirurški mortalitet su dob i medicinski status bolesnika. Hipertenzija kao sistemska bolest djeluje i na povišenje rizika rupture nerupturirane aneurizme, a isto tako i na povišenje kirurškog rizika. Trudnoću i porod svakako treba uzeti u obzir pri razmatranju pri donošenju odluke o kirurškom liječenju.
Uzimajući u obzir navedene čimbenike rizika, ukoliko je procijenjeni rizik rupture veći od kirurškog, preporuča se kirurška okluzija aneurizmatske lezije. U suprotnome, preporuča se konzervativni tretman. (Tablica 1)
4.4 Infektivne aneurizme
Infektivne aneurizme su relativno rijedak klinički entitet. Čine 2 do 6% svih intrakranijalnih aneurizmi sa nešto većom incidencijom u djece (10%). Razlikujemo bakterijske i gljivične (mikotičke) aneurizme. Mogu nastati nidacijom infektivnih embolusa – bilo bakterijskih ili gljivičnih, koji cirkuliraju krvnim optokom, ili širenjem ekstravaskularne infekcije u stijenku intrakranijalne krvne žile. Lokalna upala uzrokuje oštećenje stijenke krvne žile, njezinu dilataciju i posljedično, razvoj aneurizme.
Opisani proces se može razviti vrlo brzo. Ponekad je dovoljno 24 sata da se po diseminaciji infektivnih embolusa isti nidiraju te izazovu upalnu reakciju u stijenci krvne žile, nekrozu i razvoj aneurizmatske lezije. Upalni proces uvijek je najizraženiji u području adventicije krvnih žila.
Najčešći intravaskularni uzrok infektivne aneurizme je endokarditis (80%), posebno onaj koji se javlja na mitralnim zalistcima srca. Iz infektivnih vegetacija razvijaju se embolusi koji potom intravaskularno dopiru do distalnih dijelova intrakrnaijalnih krvnih žila, najčešće ACM (60%). Ekstravskularne infekcije poput meningitisa, tromboflebitisa kavernoznog sinusa, moždanih apscesa, subdurlanog empijema, osteomijelitisa kostiju lubanje, infekcije sinusa ili faringitisa mogu se proširiti u stijenku proksimalnih dijelova intrakranijalnih arterija (najčešće intrakavernozni dio ACI, BA i VA).
U zadnje vrijeme, incidencija gljivičnih aneurizmi pokazuje rast iz razloga što postoji sve više imunokompromitiranih bolesnika. Iako većina bakterijskih aneurizmi je intravaskularnog podrijetla, većina gljivičnih ima svoje izvorište u ekstravaskularnim prostorima. Gljivične aneurizme su češće veće i fuziformne te češće uzrokuju okluziju krvne žile. Multiple infektivne aneurizme se javljaj u 30% bolesnika.
Najčešći uzročnik bakterijskih aneurizmi su: Streptococcus viridans i Staphylococcus aureus (57-91%), dok je najčešći uzrok gljivičnih aneurizmi Aspergillus, Candida albicans ili Phycomycetes.
Postavljanje dijagnoze infektivne aneurizme temelji se na postojanju podležeće navedene infektivne bolesti, pojavi novih neuroloških ispada te pozitivnih nalaza neuroradiološke obrade (CT, CTA, MR, MRA, DSA). Sumnja je još izraženija ako su u kliničkoj slici prisutni simptomi subarahnoidalnog krvarenja.
Osim reumatske bolesti srca i anomalija zalistaka, u rizične faktore za razvoj infektivnih aneurizmi ubrajamo i umjetne zalistke, stečene sistemske infekcije te intravensko unošenje opojnih sredstava. Karakteristika ovih aneurizmi je što se, za razliku od ostalih aneurizmi, najčešće očituje fokalnim neurološkim ispadom.
Definitivna dijagnoza postavlja se na osnovi patohistološkog nalaza mikroorganizama, ili hifa u arterijskom zidu (ukoliko se slučaj tretira kirurški te se uzima tkivo stijenke aneurizme na analizu).
Infektivne aneurizme tipično su fuziformne, nepravilne i najčešće nemaju izraženi vrat i fundus koji karakterizira sakularne aneurizme. Stoga, njihovo kirurško liječenje klasičkim klipanjem često nije moguće. Primarni terapijski postupak predstavlja specifična antibiotska terapija (prema uzroku infekcije) u minimalnom trajanju od 4 do 6 tjedana. Antibiotici potiču razvoj fibroze u području infektivne aneurizme čime se učvršćuje njezina stijenka.
Liječenja bolesnika sa nerupturiranom infektivnom intrakranijalnom aneurizmom je primarno medikamentozno – antibioticima uz obavezno angiografsko praćenje. Ukoliko bi serijskim angiografijama bio dokazan rast aneurizmatske formacije, istu je uputno kirurški ili endovasularno zbrinjavati. Prva kontrolna angiografija se radi tjedan dana po započetom antibiotskom tretmanu.
Bolesnici sa rupturiranom infektivnom aneurizmom zahtijevaju kombinirano antibiotsko liječenje i konačno zbrinjavanje bilo kirurškim ili endovaskularnim pristupom.
Bolesnike koji nemaju simptome povišenja intrakranijalnog tlaka ili formiranja intracerebralnog hematoma, a imaju aneurizme na perifernim krvnim žilama koje ne opskrbljuju elokventna područja, preproučljivo je tretirati endovaskularno. Prisustvo hematoma ili mogućnost uzrokovanja ishemičke lezije u važnim moždanim regijama indikacija su za mikroneurokirurški tretman.
Ukoliko nije moguće klipanjem isključiti aneurizmu iz cirukacije, koriste se različite metode protekcije aneurizme, a ponekad je potrebno segment arterije na kojoj se razvila aneurizma resecirati te premostiti upotrebom bypass tehnika.
Direktno klipanje infektivne aneurizme preporuča se kod za to pogodnih aneurizmi koje nisu rupturirale ili za one koje su rupturirale, ali samo ako je antibiotska terapija trajala duže od 2 tjedna. U protivnom, stijenka ranije rupturirane aneurizme vjerojatno ne bi izdržala direktno klipanje.
Gljivične aneurizme često imaju lošu prognozu unatoč primjenjenoj terapiji. Postoje brojna potencijalna objašnjenja, ali najčešće se nameće angioinvazivna patofiziologija i imunokompromitiranost bolesnika.
ONKOLOŠKA NEUROKIRURGIJA
Onkologija predstavlja područje medicinskih znanosti u kojem, gotovo svakodnevno, rezultati novih istraživanja, spoznaje kliničkog djelovanja i razvoj novih dijagnostičkih metoda šire i unaprjeđuju naše znanje o različitim patološkim procesima uključujući i tumorske procese. Navedene činjenice uzrokuju promjene i daljnji razvoj načela liječenja tumora općenito, pa tako i načela liječenja tumora središnjeg živčanog sustava. U kontekstu navedenog i neurokirurški principi liječenja tumora doživljavaju određene promjene i to u konceptualnom smislu (minimaliziranje operacijskih postupaka, selektivnost djelovanja uz očuvanu radikalnost), a isto tako i u tehnološkom smislu (razvoj novih metoda: neuronavigacije, stereotaksije, endoskopije, neurofiziološkog monitoriga, „gamma knife“ iradijacije, itd)
Nadalje razvoj genskog istraživanja u novije vrijeme predstavlja, kako volimo vjerovati, jedan veliki korak ka razumijevanju procesa onkogeneze, stoga ćemo u ovom poglavlju određenu pažnju posvetiti i rezultatima navedenih istraživanja.
EPIDEMIOLOGIJA TUMORA SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA
Incidencija primarnih tumora središnjeg živčanog sustava iznosi oko 2% od ukupnog broja humanih tumora, no njihova klinička važnost premašuje taj udio, jer ti tumori predstavljaju drugi po učestalosti uzrok smrti od neuroloških oboljenja, nakon cerebrovaskularnih bolesti. Među tumorima dječje dobi, tumori središnjeg živčanog sustava zauzimaju drugo mjesto po učestalosti te na njih otpada 23% svih tumora dječje dobi.
U posljednja dva desetljeća incidencija tumora središnjeg živčanog sustava je u stalnom porastu, i to neovisno o životnoj dobi i spolu bolesnika. Javljaju se češće u osoba ženskog spola u odnosu 1,8 : 1, a incidencija im raste sa životnom dobi, dosežući vrhunac u dobi iznad 65 godina. Na agresivno ponašanje jedne skupine tih tumora najbolje upozorava činjenica da manje od 10 % bolesnika s dijagnosticiranim glijalnim tumorom (glioblastomom) preživi 2 godine, a manje od 3 % bolesnika preživi 5 godina.
PODJELA TUMORA SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA
Napretkom različitih terapijskih postupaka u sklopu neuroonkologije sve više do izražaja dolazi važnost adekvatne podjele – klasifikacije tumora središnjeg živčanog sustava. U budućnosti će, porastom spoznaja o patologiji i molekularnoj biologiji tumora središnjeg živčanog sustava, potreba da se specifična terapija provodi prema individualnim molekularno-biološkim promjenama biti sve izraženija.
Osim terapijskih različitosti adekvatna klasifikacija tih tumora morala bi nam osigurati i pouzdane prognostičke pokazatelje.
Svjedoci smo da danas najčešće upotrebljavana tzv. WHO podjela prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (engl. WHO – World Health Organization) pokazuje neke nedostatke. Ona se temelji ponajprije na subjektivnim vizualnim kriterijima i dopušta znatne razlike u interpretaciji nalaza. Ova klasifikacija nema veliku važnost u predviđanju biološkog ponašanja pojedinih analiziranih tumora. Postoje i objektivne poteškoće da se svi tumori svrstaju točno u pojedine kategorije tumora prema WHO klasifikaciji, što pred patologe stavlja ponekad nemoguće zadatke.
Te poteškoće najbolje ilustrira slučaj da današnja klasifikacija temeljena na histopatološkoj slici anaplastičnih oligodendroglioma uopće ne upućuje na njihovu kemosenzitivnost.
Danas znamo da su pojedini anaplastični astrocitomi kemosenzitivni, što je moguće detektirati promjenama gena koje posjeduju. Nadalje genskim analizama nađeno je da postoje dva podtipa glioblastomskih tumora. Jedan kod kojeg se nalazi gubitak kromosoma 17p udružen s prekomjernom izražajnosti PDGF receptora, i drugi tip s gubitkom alela na kromosomu 10 i amplifikacijom gena EGFR. Ti tumori nemaju istu dobnu incidenciju, biološko ponašanje i prognozu.
Sve to upućuje na potrebu da tumore središnjeg živčanog sustava uz dosadašnje klasifikacije klasificiramo i na osnovu novih, dodatnih pokazatelja koji će više govoriti o biološkom potencijalu pojedinih tumora i njihovom eventualnom odgovoru na terapiju. U posljednje vrijeme sve se više govori o potrebi detektiranja proteinskih profila tumora, tzv. „proteoma“, koji će u budućnosti omogućavati dijagnosticiranje tumora otkrivanjem specifičnih biomarkera iz seruma bolesnika.
Ipak je potrebno upoznati se s WHO klasifikacijom tumora središnjeg živčanog sustava koja uključuje osnovne morfološke, citogenetske i imunohistokemijske karakteristike tumora središnjeg živčanog sustava.
S obzirom na naveden kriterije tumori središnjeg živčanog sustava, prema općeprihvaćenoj modificiranoj klasifikaciji dijele se na:
I Neurepitelijalne tumore:
– neuroblastomi
– ganglioneuroblastomi
II Meningealni tumori:
angiomatozni, mikrocistični, sekretorni, metaplastični, atipični, papilarni,
rabdoidni, anaplastični
III Mezenhimalni, ne-meningotelijalni tumori
IV Tumori zametnih stanica
V Tumori selarne regije
VI Tumori nepoznate histogeneze
VII Primarni limfomi središnjeg živčanog sustava
VIII Tumori perifernih živaca
IX Metastatski tumori
WHO klasifikacija temeljena na histološkim karakteristikama tumora središnjeg živčanog sustava dijeli tumore na sljedeće stupnjeve:
WHO stupanj I – uključuje tumore s niskim proliferativnim potencijalom, klinički sporije progresije. U većini slučajeva kirurški su izlječivi, ako im lokalizacija dopušta radikalno odstranjenje.
WHO stupanj II – tumori ovog stupnja pokazuju karakteristike infiltrativnog rasta, te nisku mitotičku aktivnost. Vrlo često recidiviraju. Pojedine vrste tumora koje spadaju u ovaj stupanj pokazuju tendenciju zloćudne progresije u tumore višeg stupnja zloćudnosti.
WHO stupanje III – tumori ove skupine pokazuju jasne histološke karakteristike zloćudnosti, poput: izrazite mitotičke aktivnosti, jasno izražene infiltrativne karakteristike rasta te anaplazije.
WHO stupanj IV – tumori ovog stupnja imaju izraženu mitotičku aktivnost, prisutnost nekroza i udruženi su s izrazito zloćudnim tijekom.
Slijedi opis pojedinih vrsta tumora središnjeg živčanog sustava.
Glijalni tumori ili gliomi, najčešći su tumori SŽS-a. Predstavljaju oko 38% primarnih tumora središnjeg živčanog sustava. Neuroepitelijalnog su podrijetla, a karakterizira ih zloćudno kliničko ponašanje. Na temelju histoloških te citoloških karakteristika glijalni tumori stupnjuju se prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO) u 4 stupnja (WHO I-IV), gdje su tumori III (anaplastični astrocitomi) i IV stupnja (glioblastomi) najzloćudniji tipovi tumora.
Ta klasifikacija temelji se na analizi prisutnosti nuklearne atipije, mitotičke aktivnosti, povećane celularnosti, vaskularne proliferacije i prisutnosti nekroza.
U glijalne tumore spadaju: astrocitomi, oligodendrogliomi, miješani tumori: oligoastrocitomi te ependimalni tumori.
Svaki od navedenih vrsta tumora nadalje se dijeli s obzirom na stupanj malignosti.
Pilocitički astrocitomi (WHO stupanj I) spororastući su tumori koji se javljaju pretežno u dječjoj i mlađoj životnoj dobi. U dječjoj dobi čine oko 10% od ukupnog broja cerebralnih – supratentorijalnih tumora i oko 75% od ukupnog broja cerebelarnih – infratentorijalnih astrocitnih tumora. Često su cističnog izgleda, dobro ograničeni.
Osim cerebelarnih hemisfera, ostala predilekcijska mjesta za razvoj pilocitičkog astrocitoma su optički živci, optička hijazma i hipotalamus – tzv. optičko-hipotalamički gliomi, cerebralne hemisfere (kao na slici 1) i moždano deblo. Pilocitički astrocitomi najčešći su astrocitni tumori koji se javljaju u sklopu neurofibromatoze tip 1.
S obzirom na specifičnu lokalizaciju optičko-hipotalamičke gliome dijelimo na:
prehijazmatske optičke gliome, difuzne hijazmatske gliome te egzofitične hijazmatsko-hipotalamičke gliome. Prehijazmatski gliomi manifestiraju se progresivnim slabljenjem vida i egzoftalmusom u pojedinim slučajevima. Hijazmatski gliomi prezentiraju se bitemporalnim ispadom vidnog polja, dok se hijazmatsko-hipotalamički gliomi osim poremećaja vida manifestiraju i endokrinološkim poremećajima.
Ovi tumori najčešće su kirurški kurabilni i u slučaju adekvatnog mikroneurokirurškog odstranjenja ne zahtijevaju dodatno liječenje.
Prehijazmatski gliomi u najvećem broju slučajeva uključuju i resekciju zahvaćenog vidnog živca. Difuzni hijazmatski gliomi rijetko predstavljaju supstrat operacijskog liječenja, dok je kod egzofitičnog glioma indicirana maksimalna redukcija tumora.
Slika 1. MR snimanje mozga pokazuje postojanje pilocitičnog astrocitoma lokaliziranog frontoparijetalno. Tumor je sastavljen od većeg cističnog i manjeg solidnog dijela s izraženim perifokalnim edemom.
Difuzni astrocitomi (WHO stupanj II) najčešći su primarni tumori središnjeg živčanog sustava u odraslih, a nazivaju se još i „low-grade“ gliomima. Karakterizirani su sporim, ali infiltrativnim rastom i zahvaćanjem okolnog moždanog parenhima.
Ta karakteristika čini ih otežano kirurški resektabilnim te uvjetuje njihovo vrlo često recidiviranje.
Astrocitomi predstavljaju širok spektar primarnih tumora središnjeg živčanog sustava različitih epidemioloških karakteristika, poput lokalizacije tumora, spola i dobi bolesnika.
Osim toga, ti se tumori znatno razlikuju prema kliničkom ponašanju, stupnju invazivnosti te morfološkim karakteristikama.
Većinom se javljaju u mlađih ljudi i imaju tendenciju maligne proliferacije, tj. prelaska u zloćudnije oblike astocitnih tumora (anaplastički astrocitomi, glioblastomi).
Difuzni astrocitomi čine oko 35% od ukupnog broja astrocitnih tumora.
Mogu se razviti u bilo kojem području središnjeg živčanog sustava, ali pretežno su lokalizirani u cerebralnim hemisferama, kao što se vidi na slici 2.
Postoje tri histološke varijante tih tumora, a to su: fibrilarni, gemistocitni te protoplazmatski astrocitomi.
Statistika pokazuje da je petogodišnje preživljenje bolesnika s difuznim astrocitomom oko 46,8%.
U oko 25% ovih tumora kirurškom liječenjem može se postići totalno ili subtotalno odstranjenje. U tim slučajevima može se postići dugotrajnija remisija.
U ostalim slučajevima kirurško liječenje kombinira se sa kemoterapijom i iradijacijom.
Slika 2. MR prikaz difuznog astrocitoma lokaliziranog temporalno
Anaplastični astrocitomi (WHO stupanj III) nazivaju se i malignim astrocitomima ili „high grade“ gliomima. Ti tumori mogu nastati progresijom iz glioma nižeg stupnja zloćudnosti ili „de novo“ bez znakova postojanja manje zloćudnog prekusora.
Patohistološki ti tumori pokazuju povećanje celularnosti, postojanje nuklearnih atipija i naznake mitotičkih aktivnosti. Sve su to elementi koje ne nalazimo u astrocitoma nižeg stupnja malignosti. Daljnja im je karakteristika da progrediraju i da vrlo često prelaze u glioblastome. Srednja životna dob pojavljivanja je oko 42 godine. Lokalizirani su najčešće u području cerebralnih hemisfera. Literaturni podaci govore da je petogodišnje preživljenje bolesnika sa ovim tumorima oko 32,7%.
Glioblastomi (WHO stupanj IV) mogu se razviti iz difuznog ili anaplastičnog astrocitoma, ali isto tako i «de novo», bez znakova postojanja manje zloćudnog prekusora. Patohistološki ti su tumori izrazito celularnog karaktera, sastavljeni od nisko diferenciranih, često pleomorfnih stanica astrocitnog reda sa znatnom nuklearnom atipijom i izraženom mitotičkom aktivnosti.
Terminom „sekundarni glioblastomi“ opisujemo glioblastome koji se razvijaju iz klinički ranije prisutnog difuznog ili anaplastičnog astrocitoma.
Glioblastomi čine oko 12 – 15 % od svih tumora središnjeg živčanog sustava, i oko 55 – 60% od astrocitnih tumora. I ovi tumori najčešće se javljaju u području cerebralnih hemisfera (slika 3. A i B). Najčešće se pojavljuju u dobi od 55 do 70 godina, no opisuje se njihovo pojavljivanje u sve mlađim dobnim skupinama. Petogodišnje preživljenje bolesnika s glioblastomima iznosi oko 3 %. Osnovna karakteristika ovih tumora je loš terapijski odgovor na sve modalitete liječenja. U posljednje vrijeme u primjeni je novi kemoterapeutik: temozolomid, koji pokazuje signifikantni učinak na stopu recidiviranja „high-grade“ glioma.
Ovi tumori pokazuju izrazito brzu rezistenciju na kemoterapeutike koji izazivaju oštećenje DNK i standardne citotoksične agense. Stoga se danas napušta strategija traganja za nespecifičnim citotoksičnim lijekovima.
Unapređenje razumijevanja molekularne biologije tumora omogućava razvoj novih
lijekova koji djeluju na potpuno drugačijem principu. Ovi lijekovi sposobni su djelovati na specifične „mete“ u tumorskim stanicama koje mogu uzrokovati zastoj staničnog rasta, inhibirati angiogenezu i slično.
U tom kontekstu razni signalni putevi – „signal transduction pathway“ prepoznati su kao važni faktori procesa onkogeneze, te stoga i važna „meta“ za djelovanje kemoterapeutika. Ovi signalni putevi kontroliraju važne stanične procese poput regulacije staničnog ciklusa i biološkog ponašanja stanice.
Slika 3. A., B. – MR prikazi glioblastoma
Oligodendrogliomi (WHO stupanj II) dobro su diferencirani tumori koji se dominantno sastoje od stanica podrijetlom od oligodendroglije. Kao i astocitome, karakterizira ih infiltrativni način rasta i infiltracija, kako bijele, tako i sive tvari.
Oligodendrogliomi čine oko 5 do 18% od ukupnog broja glijalnih tumora.
Najčešće se pojavljuju u dobi od 50 do 60 godina. Petogodišnje preživljenje bolesnika s oligodendrogliomima iznosi oko 53,4 %.
Oligodendrogliome karakterizira bolji terapijski odgovor na kemoterapiju, nego ostalih gliomskih tumora.
Slika 4. MR prikaz anaplastičnog oligodendroglioma.
Zloćudniju formu tih tumora predstavljaju anaplastički oligodendrogliomi (WHO stupanj III) koji pokazuju zloćudne patohistološke karakteristike poput povećanja celularnosti, postojanja nuklearne atipije i mitotičkih aktivnosti. Anaplastički oligodendrogliomi čine oko 45 – 50% od ukupnog broja oligodendroglijalnih tumora. Javljaju se u starijoj životnoj dobi: 60 – 70 godina. Najčešće se javljaju u području frontalnih i temporalnih režnjeva, kao što se vidi na slici 4. Podaci pokazuju da je petogodišnje preživljenje bolesnika s tim tumorima oko 36%.
Miješani gliomi
U miješane tumore spadaju različite forme oligoastrocitoma:
Oligoastrocitomi (WHO stupanj II) sastavljeni su od dviju različitih komponenata koje odgovaraju tumorskim stanicama astrocitnog i oligodendroglijalnog tipa.
Ti se tumori rijetko javljaju i njihova incidencija je manja od 2% od ukupnog broja glijalnih tumora. Javljaju se najčešće između 35 i 45 godina.
Cerebralne hemisfere predilekcijsko su mjesto njihova pojavljivanja i to područje frontalnog i temporalnog režnja.
Anaplastični oligoastrocitomi ( WHO stupanj III) pokazuju tipične patohistološke karakteristike zloćudnijeg karaktera. Predstavljaju oko 4% tumora od ukupnog broja glijalnih tumora. Srednje vrijeme pojavljivanja tih tumora je 45 godina.
Predilekcijsko mjesto pojave je frontalni režanj, a tek potom ostale regije cerebralnih hemisfera.
Ependimomi su česti tumori dječje dobi – treći po učestalosti (više od 71%).
Razvijaju se od ependimalnog sloja koji oblaže unutrašnjost moždanih klijetki ili od istog epitela u području spinalnog središnjeg kanala. Mogu se javiti u bilo kojem dijelu ventrikularnog sistema i spinalnog kanala, ipak najčešći su u području stražnje lubanjske jame gdje se razvija oko 2/3 ovih tumora (slika 5), potom postraničnih moždanih klijetki i treće moždane klijetke. Ependimomi čine oko 5% od ukupnog broja neuroepitelijalnih tumora, te čak oko 30% od navedenih tumora u dobi ispod 3 godine života. Najčešći su tumori neuroepitelijalnog podrijetla u području spinalnog kanala, čineći 50 – 60% od ukupnog broja spinalnih glijalnih tumora.
Klinički se dijele u dvije skupine: ependimome dobroćudnog i zloćudnog kliničkog ponašanja – anaplastične i neanaplastične ependimome.
Anaplastični ependimomi (WHO stupanj III) maligni su glijalni tumori ependimalnog podrijetla izrazito zloćudnog kliničkog ponašanja. Elementi prognostičke korelacije između patohistološkog i kliničkog ponašanja nisu konzistentni.
Činjenica da se javljaju u najmlađoj životnoj dobi uzrokuje da je primjena iradijacijske terapije ograničena. Niti kemoterapija nema značajnijeg utjecaja na preživljavanje ovih bolesnika, iako se često primjenjuje u nastojanju da se odgodi početak iradijacije, zbog smanjenja nuspojava zračenja u dječjoj dobi. Stoga je mogućnost neurokirurške resekcije od osnovne prognostičke važnosti.
Slika 5. A – MR prikaz ependimoma lokaliziranog u području IV moždane klijetke.
B – Intraoperacijski prikaz ependimoma lokaliziranog u području četvrte
moždane klijetke.
Primitivni neuroektodermalni tumori su tumori velikog malignog potencijala
koje karakterizira mogućnost diseminacije duž čitavog središnjeg živčanog sustava.
Mogu se razviti u bilo kojem dijelu središnjeg živčanog sustava, također i u području stražnje lubanjske jame. Cerebelarni vermis predstavlja najčešće mjesto razvoja ovih tumora.
Meduloblastomi (WHO stupanj IV) su zloćudni, invazivni tumori koji spadaju u skupinu primitivnih neuroektodermalnih tumora. Najčešće se javljaju u stražnjoj lubanjskoj jami i pokazuju izrazitu sklonost likvorskog metastaziranja – čak u oko 1/3 bolesnika. Meduloblastomi su najčešći zloćudni tumori središnjeg živčanog sustava koji se javljaju u dječjoj dobi. Lokalizirani su najčešće u području vermisa malog mozga (slika 6) i u krovu četvrte moždane komore, a karakterizira ih infiltrativni rast. Čine oko 3% od ukupnog broja tumora središnjeg živčanog sustava.
Patohistološki razlikujemo tzv. „klasične“ i dezmoplastične meduloblastome.
Klasični meduloblastomi najčešće se javljaju u dječjoj dobi i lokalizirani su u medijalnoj liniji – cerebelarnom vermisu.
Zbog specifične karakteristike diseminacije ovih tumora, kraniospinalna radijacijska terapija obavezno se provodi uz operacijsko liječenje i kemoterapijski protokol. Cilj operacijskog liječenja je potvrda patohistološka dijagnoze, maksimalna redukcija tumorske mase i oslobađanje likvorskih puteva, ukoliko je zbog lokalizacije došlo do opstrukcije istih (najčešće IV moždane komore). Kod meduloblastoma se ne preporuča implantacija likvorskih drenažnih zahvata zbog mogućnosti peritonealne diseminacije.
U prognozi ovih tumora često se spominje Collinovo pravilo: bolesnik se smatra izliječenim ukoliko se recidiv meduloblastoma ne pojavi u vremenskom razdoblju koji predstavlja zbroj
bolesnikovih godina + 9 mjeseci.
Petogodišnje preživljenje kod maksimalne redukcije tumora iznosi oko 85%, dok kod nemogućnosti maksimalne redukcije iznosi oko 40% .
Slika 6. MR prikaz meduloblastoma
Tumori horioidnog pleksusa su vrlo rijetki tumori. Javljaju se češće u dječjoj dobi.
50% ovih tumora javlja se u djece mlađe od dvije godine.
Nastaju od tumorski promijenjenih stanica pleksus horioideusa.
Čine oko 0,4 do 1% svih intrakranijalnih tumora. Najčešće su lokalizirani u području postraničnim moždanih komora.
Klinički se prezentiraju simptomima povišenja intrakranijalnog tlaka te hidrocefalusom.
Patohistološki razlikujemo papilom i karcinom pleksus horioideusa.
Papilom pleksus horioideusa najčešće je dobro ograničen te je moguća radikalna resekcija u većini slučajeva. Karcinom pleksus horioideusa raste infiltrativno prema okolnim moždanom parenhimu, stoga uz neurokiruršku terapiju zahtijeva iradijaciju te kemoterapiju.
Meningeomi su spororastući, ekstraksijalni, najčešće dobroćudni tumori koji se razvijaju iz posebne vrste arahnoidalnih stanica ovojnica središnjeg živčanog sustava. Upravo zbog te činjenice mogu se razviti na svim lokalizacijama gdje nalazimo spomenute stanice: na konveksitetu moždanih hemisfera, unutar moždanih klijetki, uzduž spinalnog kanala.
Meningeomi su neinfiltrativne lezije, koje samo u iznimnim slučajevima (oko 1,5%) pokazuju maligni potencijal. Čine oko 14,5 – 19% od ukupnog broja tumora središnjeg živčanog sustava. S obzirom na učestalost i lokalizaciju pojavljivanja dijelimo ih na meningeome selarne regije, paraselarne meningeome, parasagitalne – falks meningeome, olfaktorne meningeome, hemisferalne – konveksitetne meningeome (na slici 7) i meningeome drugih, rjeđih lokalizacija.
Najčešće se javljaju u dobi od 60 do 70 godina života. Češće se javljaju u osoba ženskog spola u odnosu 2 : 1.
Vrlo rijetko i ti tumori mogu pokazati karakteristike zloćudnog rasta kada ih nazivamo
anaplastičnim meningeomima. Incidencija tih tumora iznosi oko 4,5% od ukupnog broja meningeoma. Anaplastični meningeomi češće se javljaju u osoba muškog spola.
Prognoza im je dobra ako ih je moguće neurokirurški u odstraniti cijelosti, kao na slici 8.
Slika 7. MR prikaz u horizontalnom, sagitalnom i koronarnom presjeku meningeoma lokaliziranog parijetookcipitalno.
Slika 8. Intraoperacijski prikaz odstranjivanja konveksitetnog meningeoma.
Neurinomi ili švanomi (WHO stupanj I) su tumori dobroćudnog kliničkog ponašanja, najčešće inkapsulirani, a sastavljeni su od diferenciranih tumorskih Švanovih stanica.
Najzastupljeniji su neurinomi vestibulokohlearnog živca koji se razvijaju u području pontocerebelarnog kuta (slika 9. A i B), na mjestu spoja središnjeg i perifernog mijelina vestibularnog živca. Histološki, ti su tumori dobroćudne lezije, a čine oko 8 – 10% od ukupnog broja tumora središnjeg živčanog sustava, te čak oko 29% od tumora spinalnog kanala (slika 10. A i B). Vrlo često javljaju se u sklopu neurofibromatoze tip 2. Najčešće se javljaju u 4. – 6. desetljeću. Prognoza im je dobra ako se maksimalno neurokirurški reduciraju.
Slika 9. A., B. – MR prikaz neurinoma u području pontocerebelarnoga kuta
Slika 10. A – MR prikaz spinalnog neurinoma lokaliziranog u području torakalne
kralješnice.
B – Intraoperacijski prikaz spinalnog neurinoma.
Gangliocitomi i gangliogliomi (WHO stupanj I i II) su vrlo rijetki tumori koji se primarno javljaju u dječjoj i srednjoj životnoj dobi. Sastavljeni su od tumorskih – zrelih ganglijskih stanica (gangliocitoma) i/ili tumorskih stanica glijalnog tipa (ganglioglioma).
Čine oko 0,3 do 0,6% od ukupnog broja tumora središnjeg živčanog sustava. Prognoza ovih tumora ovisi o ponašanju glijalne tumorske komponente, koja može iskazivati i karakteristike vrlo zloćudnog rasta. U tom slučaju ove tumore klasificiramo kao anaplastične gangliogliome (WHO stupanj III).
Predilekcijsko mjesto za razvoj ovih tumora su temporalni režnjevi, ali mogu se javiti i na bilo kojoj drugoj supratentorijalnoj lokaciji (slika 11).
Slika 11. MR prikaz ganglioglioma
Kraniofaringeomi (WHO stupanj I) su rijetki tumori dječje dobi.
Razvijaju se iz ostataka Rathkajeve ciste – ostatnih embrionalnih stanica u selarnoj regiji, a histološki se dijele na adamantoidne i papilarne. Vrlo često su cistični i praćeni postojanjem kalcifikacija koje uzrokuju postojanje tipičnih neuroradioloških karakteristika tih tumora. Relativno su dobroćudnog kliničkog ponašanja.
Najčešće su lokalizirani u području gornjeg prednjeg dijela hipofizne žlijezde te pokazuju sklonost rastu prema kranijalno i prema području treće moždane komore (slika 12).
Čak 30% tumora pokazuje tendenciju širenju prema anteriorno, 23% tumora se širi lateralno u područje srednje lubanjske jame, a 20% tumora propagira se retroklivalno.
Klinički se, poradi selarne i supraselarne lokalizacije prezentiraju smetnjama vida, endokrinološkim poremećajima, ispadima funkcije kranijalnih živaca i opstruktivnim hidrocefalusom.
Čine oko 2,5 do 4% tumora središnjeg živčanog sustava, više od 60% ih se javlja u dječjoj dobi, najčešće između 5 i 10 godina. Njihova lokalizacija čini ih teško neurokirurški izlječivim tumorima, iako treba težiti radikalitetu.
Cilj operacije je evakuacija sadržaja ciste (karakteristične morfologije) te maksimalna redukcija solidnog dijela tumora. Ostatni solidni dio tumora često je adherentan prema okolnim neurovaskularnim strukturama i tretira se stereotaktičnom radiokirurgijom (gamma-knife iradijacijom).
Ponovno punjenje tumorske ciste može se pokušati riješiti postavljanje rezervoara za kontinuirano pražnjenje ciste. Moguća je i intracistična aplikacija radioizotopa.
Slika 12. MR prikaz kraniofaringeoma
Hemangioblastomi su tumori koji se mogu javiti sporadično ili u sklopu von Hippel – Lindauove bolesti. Najčešće se javljaju u području stražnje lubanjske jame i klinički su dobroćudnog ponašanja. Mogu se javiti i u području spinalnog kanala, a njihova supratentorijalna lokalizacije iznimno je rijetka. Predstavljaju oko 1,2 – 4,5% od ukupnog broja tumora središnjeg živčanog sustava.
Karakteristično su građeni od cistične komponente sa manjim, solidnim nodusom (slika 13).
Slika 13. MR prikaz hemangioblastoma
Hondromi i hondrosarkomi tumori su koji se razvijaju od ostataka notokorda. Lokalizirani su ili u sfenookcipitalnoj regiji (klivus) ili u sakrokokcigealnoj regiji (kranijalni ili kaudalni kraj notokorda). Lokalno djeluju kompresivno na okolno neuralno tkivo, te ga samo iznimno infiltriraju.
Tumori zametnih stanica, poput germinoma i teratoma vrlo su rijetki tumori središnjeg živčanog sustava koji se razvijaju od zametnih stanica.
Predstavljaju vrlo heterogenu skupinu tumora, a javljaju se gotovo redovito u središnjoj liniji (supraselarna i pinealna regija, kao na slici 14). Osim teratoma, intrakranijalne tumore koji vuku podrijetlo iz zametnih stanica, karakterizira zloćudno kliničko ponašanje.
Radi razlike u učestalosti, načinu liječenja i prognozi tumori zametnih stanica se pojednostavljeno dijele na germinome i negerminomatozne tumore.
Germinomi čine oko 40% tumora zametnih stanica. Najčešće su lokalizirani u pinealnom području.
Ovi tumori pokazuju karakteristiku diseminacije tumorskih stanica likvorskim putem.
U dijagnostici ovih tumora koristi se analiza različitih tumorskih markera: beta-HCG kod horiokarcinoma, alfa-fetoproteina kod tumora endodermalnog sinusa, placentalne alkalne fosfataze (PLAP) kod germinoma.
Činjenica da se ovi tumori najčešće javljaju u dječjoj dobi uzrokuje da se iradijacija, koja je inače djelotvorna u tumora zametnih stanica primjenjuje sa većom dozom opreza zbog mogućih neurokognitivnih i razvojnih sekvela.
Germinom je izrazito radiosenzitivni tumor i u slučaju potvrde postojanja „čistog“ germinoma indicirana je samo iradijacija. U tim slučajevima petogodišnje preživljenje iznosi 97%.
Slika 14. MR prikaz germinoma pinealne regije
Primarni limfomi središnjeg živčanog sustava spadaju u grupu non-Hodgkin limfoma koji su lokalizirani u strukturama središnjeg živčanog sustava. Ovi tumori najčešće se sreću u imunodeficijentnih bolesnika kada se razvijaju od EBV (Epstein Barr virus) -inficiranih B limfocita.
Oko 45% ovih tumora pokazuje izrazitu senzitivnost prema kortikosteroidima koji uzrokuju
brzu regresiju rasta tumora, zbog čega ove tumore ponekad nazivamo „duh – tumorima“, označavajući tako njihov brzi „nestanak“ po aplikaciji kortikosteroidne terapije.
Davanje kortikosteroida koji utječu na tumorsku masu i peritumorski edem prvi je korak u bolesnika kod kojih neuroradiološkim dijagnostičkim metodama postavimo sumnju na primarne limfome središnjeg živčanog sustava.
Ovaj postupak predstavlja i važan diferencijalno dijagnostički pokazatelj, jer ukoliko se po aplikaciji kortikosteroida ne smanji tumorska masa, malo je vjerojatno da se radi o primarnom limfomu središnjeg živčanog sustava.
Ovakav terapijski učinak ipak je kratkog trajanja. Ubrzo po regresiji tumora isti recidivira ili se javlja na drugim lokalizacijama unutar središnjeg živčanog sustava, uključujući i moždane ovojnice.
Operacijsko liječenje ima važnost u postavljanju patohistološke dijagnoze i redukciji volumena tumora, međutim njime se ne može postići adekvatna kontrola ovih tumora.
Stoga kemoterapija igra važnu ulogu u liječenju ovih bolesnika.
Tumori hipofize razvijaju se u području hipofizne žlijezde i predstavljaju oko 10% tumora središnjeg živčanog sustava.
Najčešći tumori hipofize su adenomi i razvijaju se od tkiva adenohipofize. Tumori porijeklom od neurohipofize su vrlo rijetki. U navedenoj regiji (selarna regija) osim adenoma hipofize mogu se javiti i neki drugi tumori: kraniofaringeomi, meningeomi, metastaze te hordomi i hondromi.
Adenomi su spororastući, najčešće dobroćudni tumori koji se klasificiraju na više načina, ovisno o njihovoj veličini: mikro i makroadenomi; endokrinoj funkciji: funkcionalni i nefunkcionalni adenom; histološkoj slici: bazofilni, acidofilni i kromofobni adenomi.
Mogu se manifestirati specifičnim endokrinološkim poremećajima – ovisno o vrsti hormona kojeg luče u prekomjernoj mjeri ili pak u ovisnosti o nedostatku normalnog lučenja hormona.
Ovi tumori mogu se zatim manifestirati kompresivnim efektom na okolne neurovaskularne strukture (vidni poremećaji, oštećenje živaca kavernoznog sinusa) ili pak krvarenjem u sam tumor – pituitarnom apopleksijom.
Liječenje ovih tumora može biti konzervativno: upotrebom bromkriptina, oktreotida te zračenjem ili operacijsko.
Na tumore hipofize koji se ne propagiraju kranijalno pristupa se transfenoidalnim pristupom;
dok se na one tumore hipofize koji se propagiraju prema kranijalno može pristupiti kraniotomijom (subfrontalno ili pterionalno).
Transsfenoidalni pristup, ekstra-arahnoidalani je pristup koji koristi fiziološki put (nosne hodnike) do sfenoidnog sinusa i sele, ne ostavlja vanjski trag, ne zahtjeva retrakciju moždanog parenhima i najčešće je metoda izbora za mikroadenome hipofize. Može se kombinirati i sa upotrebom endoskopije što ga čini još manje invazivnim.
Metastatski tumori središnjeg živčanog sustava ili sekundarni tumori SŽS-a su patološki procesi – presadnice porijeklom od tumora koji se primarno razvijaju u drugim organima.
Incidencija ovih tumora veća je od incidencije primarnih tumora središnjeg živčanog sustava.
Najčešći tumori koji mogu hematogenim rasapom uzrokovati pojavu metastaza u središnjem živčanom sustavu su karcinom pluća, melanom, karcinom bubrega – hipernefrom, karciom dojke i adenokarcinom kolona.
U slučaju kada postoji jedna metastaza (solitarna metastaza) u pravilu se postavlja indikacija za njenog odstranjenje. U slučaju postojanja multiplih metastaza indikacija je upitna i postavlja se individualno u svakom slučaju ovisno o broju, lokalizaciji, veličini metastatskih promjena, stupnju proširenosti osnovne bolesti, stanju bolesnika i drugim faktorima.
MOLEKULARNO-BIOLOŠKE OSNOVE TUMORA SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA
Danas su u upotrebi brojne klasifikacije i podjele tumora središnjeg živčanog sustava. Postoje tako patohistološke podjele, kao što je prethodno navedeno. Postoje zatim radiološke podjele te neurokirurške, „regionalne“ podjele koje uglavnom ovise o lokalizaciji. U posljednje vrijeme postoji trend da se u raspravama o klasifikaciji tumora SŽS-a uvažavaju i podjele na osnovi genskih promjena (molekularno-biološke klasifikacije). Postoje mnogobrojne analize koje nam potvrđuju ulogu specifičnih gena u pojedinim kategorijama tumora središnjeg živčanog sustava.
Klasifikacije tumora središnjeg živčanog sustava na temelju genetičkih nalaza nemaju isključivo akademsku važnost, već nam pomažu u konkretnom planiranju terapijskih postupaka (operacija, iradijacija, kemoterapija, genska terapija), a također imaju primjenu kod određivanja prognoze bolesti.
Većina tumora središnjeg živčanog sustava javlja se sporadično, no njihova pojava u određenim, točno definiranim i poznatim kliničkim sindromima, kao i obiteljska pojava, upućuje na činjenicu da i kod tih tumora postoje specifični geni ili skupine gena koji su odgovorni za nastanak i progresiju tumora središnjeg živčanog sustava.
Genske promjene koje se nalaze kod glijalnih tumora nisu specifične, a najviše ih se odnosi na promjene gena koji reguliraju stanični ciklus.
Sposobnost infiltrativnog rasta tih tumora nekad je izraženija u tumora nižeg stupnja diferencijacije, nego u tumora višeg stupnja, što upućuje da se infiltrativni fenotip pojavljuje u ranoj fazi onkogeneze.
Najnovija istraživanja pokazuju da su navedene kliničke različitosti upravo posljedica vrste i redoslijeda genetskih promjena koje se zbivaju tijekom procesa tumorigeneze.
Na mogućnost postojanja određenih genskih promjena koje sudjeluju u nastanku tih tumora upućuje činjenica da pojava astrocitoma u pojedinih obitelji nije tako rijetka pojava.
Opisana je obiteljska pojava astrocitoma u pojedinim kliničkim sindromima poput:
Li- Fraumenijeva sindroma, Turcotova sindroma, tuberozne skleroze, neurofibromatoze
(tip 1), te multiple enhondromatoze (Maffucijeva bolest).
Detaljnije genetičke analize pokazuju da je u glijalnim tumorima čest poremećaj kromosoma 7p,10p, 8q, 13q, te 22. Kod tih tumora također je čest i gubitak alela na kromosomu 17p na kojem je smješten tumor-supresorski gen p53.
Gen p53 kodira 53 kDa veliki protein koji sudjeluje u važnim staničnim procesima poput: regulacije staničnog ciklusa, staničnog odgovora na oštećenje DNK, stanične diferencijacije, angiogeneze i diferencijacije, te naposljetku i regulacije stanične smrti – apoptoze. Zbog nabrojenih funkcija gen p53 nazivamo i čuvarom, gvardijanom genoma jer ima važnu ulogu u očuvanju genskog integriteta.
Gubitak alela kromosoma 17p i/ili mutacija gena p53 sreće se u oko jedne trećine bolesnika odrasle dobi s astrocitomima sve tri gradacije.
Bolesnici s astrocitomima mlađe životne dobi pokazuju veću incidenciju p53 mutacije i gubitka 17p alela. U bolesnika s Li-Fraumenijevim sindromom, koji je uzrokovan nasljednom mutacijom gena p53, postoji izrazita predispozicija razvoja tumora središnjeg živčanog sustava u ranijoj životnoj dobi. Najnovija istraživanja upozoravaju na činjenicu da mutacija gena p53 sudjeluje i u formaciji glioma nižeg stupnja diferencijacije, i u progresiji zloćudnosti tih tumora. Funkcija tog tumor-supresorskog gena dokinuta je u oko 60 – 80% uzoraka tkiva astrocitoma.
Ispitivanjima je dokazan i poremećaj ekspresije proteina p21 i p73 u glijalnim tumorima. P21 (WAF1/CIP1 – od engl. cdk inhibiting protein 1/wild-type p53 activated factor 1) gen lokaliziran je na kromosomu 6p i kodira protein veličine 21 kDa. Proteini p21 sudjeluju u regulaciji staničnog ciklusa djelujući na enzime CDK te na CDK/ciklin kompleks.
Prekomjerna ekspresija p21 proteina može uzrokovati arest (prekid) staničnog ciklusa u G1/S fazi, što upućuje na vrlo važnu ulogu tog proteina u regulaciji staničnog ciklusa.
Ekspresija p21 proteina je povišena u većini glijalnih tumora i to bez obzira na njihov stupanj.
Ciklini na koje protein p21 djeluje najvažniji su regulatori staničnog ciklusa i omogućavaju njegovu inicijaciju i progresiju, a uključeni su i u niz drugih staničnih funkcija.
Aktivnost mnogih faktora rasta poput PDGF (od engl. platelet-derived growth factor), FGF (od engl. fibroblast growth factor) i VEGF (od engl. vascular endothelial growth factor), kao i njihove receptore nalazimo prekomjerno izraženu u astrocitoma.
Tako na primjer PDGF ligandi, kao i njihovi receptori prekomjerno su izraženi u astrocitoma svih stupnjeva diferencijacije, pokazujući tako da je prekomjerna ekspresija ovih faktora rasta važna i u inicijalnoj fazi razvoja ovih tumora.
Poznato je da je i gubitak kromosoma 17p usko povezan s prekomjernom izraženošću receptora PDGF.
MDM (od engl. Mouse double Minute) gen lokaliziran je u području 12q14.3 – q15 regije. Kodira protein veličine 54 kDa koji sudjeluje u modificiranju uloge p53 proteina.
Prekomjerna ekspresija gena MDM imunohistokemijski je dokazana u više od 50% slučajeva primarnih glioblastoma.
P27/kip1 geni kodiraju proteine koji sudjeluju u kontroli staničnog ciklusa i to prijelaza G1 – S fazu inhibicijom CDK – ciklin kompleksa. Ekspresija tih proteina reducirana je u većini glijalnih tumora.
p16, p15 geni lokalizirani su na proteinu 9p21. Dokazano je da je progresija zloćudnosti glijalnih tumora povezana s gubitkom upravo alela 9p. Gubitak kromosoma 9p sreće se u više od 50% slučajeva anaplastičnih astrocitoma i glioblastoma. Delecija 9p kromosoma sreće se primarno u području CDKN2/p16. Frekvencija gubitka kromosoma 9p povećava se u slučajevima progresije astrocitoma prema višim stupnjevima diferencijacije.
Danas se smatra da je gen CDKN2/p16 primarni glijalni tumor-supresorski gen na kromosomu 9p.
Zloćudna progresija astrocitoma – transformacija astrocitoma iz WHO stupnja II prema WHO stupnju III praćena je izrazito pojačanim ispoljavanjem zloćudnih karakteristika tih tumora. Bolesnici s WHO III stupnjem astrocitoma umiru u roku od dvije do tri godine i vrlo je često prisutna daljnja progresija prema WHO IV stupnju tj. glioblastomu.
Patohistološki taj prijelaz manifestira se povećanom celularnosti i povećanom mitotičkom aktivnosti. Zloćudnu progresiju glijalnih tumora prate i mnoge molekularno-genetičke promjene, a najnovija istraživanja pokazuju da u tom procesu važnu ulogu igra kompleks regulatora staničnog ciklusa koji uključuje gen p16, cdk4 (od engl. cyclin-dependent kinase 4), ciklin D1 i Rb (od engl. Retinoblastoma) protein.
Pojednostavljeno se može definirati i njihov odnos: protein p16 inhibira djelovanje cdk4/ciklin D1 kompleksa i njegovu ulogu u regulaciji staničnog ciklusa.
Poremećaj navedenih komponenti sreće se u više od 50% anaplastičnih astrocitoma te u većine glioblastoma.
Kako pilocitičke astrocitome nalazimo vrlo često u bolesnika s neurofibromatozom tipa 1, za očekivati je da će kod tih tumora biti prisutan gubitak kromosoma 17q gdje je lokaliziran gen NF1. Rezultati istraživanja pokazuju da se u više od jedne četvrtine bolesnika s pilocitičkim astrocitomima nalazi gubitak kromosoma 17q. Taj nalaz sugerira da se na kromosomu 17q nalazi i tumor-supresorski gen koji je udružen s razvojem tih tumora. Iako istraživanja upućuju na točnu lokalizaciju takvog tumor-supresorskoga gena, detaljnije mutacijske analize tog lokusa još nisu učinjene, niti je gen identificiran.
U oko 50 – 80% oligodendroglioma nalazi se gubitak alela na kromosomu 1p i 19q, na osnovi čega se molekularno-biološki mogu jasno odijeliti od tumora astrocitnog reda. Genskim sekvencioniranjem dokazano je da je tumor-supresorski gen koji sudjeluje u genezi oligodendroglioma lokaliziran na dugom kraku kromosoma 19q između gena APOC2 i HRC .
Druga najčešća genska promjena u oligodendroglioma je gubitak heterozigotnosti u području kratkog kraka kromosoma 1p.
U oligodendroglioma koji su progredirali u histopatološkom stupnjevanju (analplastični oligodendrogliomi i glioblastomi) nalazi se povećana učestalost gubitka alela na kromosomu
9p i 10.
Za razliku od astrocitnih tumora promjene gena p53, lokaliziranog na 17p kromosomu, nalaze se vrlo rijetko – manje od 10% oligodendroglijalnih tumora.
Upravo na osnovi istraživanja genetski promjena kod oligodendroglioma temelji se napredak u shvaćanju specifičnih genskih promjena koje srećemo u tumorima središnjeg živčanog sustava. Upravo je kod oligodendroglioma ustanovljeno da je postojanje gubitka heterozigotnosti na kromosomu 1p i 19q povezano s učincima kemoterapije, čak neovisno o patohistološkom stupnju tumora.
U nekim kliničkim centrima metoda određivanja postojanja gubitka heterozigotnosti na kromosomima 1p i 19q rutinski se koristi kao pomoćno dijagnostičko sredstvo jer je dokazano da je postojanje LOH-ova udruženo s kemosenzitivnošću i duljim vremenom preživljenja.
Nadalje, osim genskih promjena na kromosomima 9p i 10 anaplastični oligodendrogliomi pokazuju povišenu incidenciju drugih genskih promjena poput delecija na kromosomima 4, 6, 11 i 15, podupirući hipotezu da je zloćudna progresija rezultat višestrukih genskih promjena.
Ependimomi predstavljaju široku skupinu glijalnih tumora koji variraju od agresivnih intraventrikularnih tumora dječje dobi do relativno dobroćudnih spinalnih tumora u odrasloj dobi. U ependimomima se vrlo često nalazi gubitak kromosoma 22q. U novije vrijeme publicirani su radovi koji nalaze da u oko trećine ependimoma postoje određene genske promjene kromosoma 22 . Postojanje specifičnih genskih promjena nije opisano.
Učestalost ependimoma nešto je veća u bolesnika s neurofibromatozom tipa 2, stoga je za pretpostaviti da gen NF2 ima određenu ulogu u razvoju tih tumora.
Monosomija kromosoma 22 vrlo je čest nalaz u meningeoma, upozoravajući na postojanje meningeomskog tumor-supresorskoga gena na kromosomu 22q. Novija istraživanja govore da više od 50% meningeoma pokazuje znakove gubitka alela koji uključuje lokus q12 na kromosomu 22.
I gen NF2, koji je lokaliziran također na kromosomu 22q nalazi se često promijenjen u tkivima meningeoma. Postoje izvještaji o postojanju genskih promjena gena NF2 u više od 60% meningeoma.
U posljednje vrijeme navodi se da je gen BAM22, također smješten na kromosomu 22q, najvjerojatnije sekundarni tumor-supresorski gen lokaliziran na kromosomu 22q koji sudjeluje u onkogenezi meningeoma.
Genetičke analize malignih meningeoma upućuju na postojanje gubitka genskog materijala na kromosomima 1p, 6q, 10q, 14q.
Neurinomi se često javljaju u bolesnika s neurofibromatozom 2 i tada je moguće detektirati gubitak kromosoma 22q, odnosno mutaciju gena NF2 u više od 50% slučajeva. Inaktivacija gena NF2 dovodi do razvoja bilo nasljednih ili sporadičnih neurinoma. Osim navedenih genskih promjena kod neurinoma se opisuje i gubitak kromosoma 17,15 i rjeđe kromosoma 7.
Meduloblastomi su primitivni neuroektodermalni tumori izrazito velikog zloćudnog potencijala. Jedna trećina do jedna polovina bolesnika sa meduloblastomima posjeduje izokromosom 17q (citogenetska analiza) i korespondirajući gubitak alela kromosoma 17p.
U početku je ta spoznaja upućivala na moguću uključenost gena p53 u nastajanje tih tumora, no naknadnim ispitivanjima ipak nije dokazana znatnija učestalost genskih promjena gena p53 u meduloblastomima.
Gubitak alela na 17p kromosomu razvija se na mjestu koji je telemeričan p53 lokusu, što sugerira na postojanje drugog, distalnijeg tumor-supresorskoga gena na kromosomu 17p.
Daljnjim analizama kod meduloblastoma nađeni su i gubici alela na kromosomima 6q, 16q..
Hemangioblastomi su tumori sastavljeni od endotelijalnih stanica, pericita i takozvanih stromalnih stanica. Višestruki hemangioblastomi javljaju se u sklopu von Hippel-Lindauove bolesti, nasljednom tumorskom sindromu u sklopu kojeg bolesnici razvijaju hemangioblastome središnjeg živčanog sustava, retinalne angiome, karcinome bubrega, feokromocitome. Molekularno-genetskim analizama u tih bolesnika detektiran je konzistentni gubitak alela u području kromosoma 3p, područje lokalizacije gena VHL (von Hippel-Lindau).
Naknadnim istraživanjima je dokazano da je mutacija gena VHL prisutna u slučajevima sporadičnih hemangioblastomima, što govori da gen VHL funkcionalno djeluje kao tumor-supresorski gen, i kao takav sudjeluje u nastanku i sporadičnih i hemangioblastoma koji se javljaju u sklopu von Hippel-Lindauove bolesti.
KLINIČKA PREZENTACIJA TUMORA SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA
Kliničku prezentaciju tumora središnjeg živčanog sustava čine dvije skupine simptoma. Najčešće prisutni simptomi su simptomi povišenja intrakranijalnog tlaka koji ovise o veličini samog tumora te eventualno njegovoj lokalizaciji ako ona dovodi do razvoja opstrukcijskog hidrocefalusa i na taj način sekundarnog povišenja intrakranijalnog tlaka.
Ove simptome čine: glavobolja, mučnina, nagon na povraćanje te poremećaji kvantitativnog i kvalitativnog stanja svijesti.
Glavobolja je prisutna u oko 35% bolesnika sa tumorima središnjeg živčanog sustava, dok se kasnije u tijeku bolesti javlja još u oko 60% slučajeva.
Većina ovakvih glavobolja je nespecifična i intermitentna. Vrlo je teško razlikovati od tipičnih tzv „tenzionih glavobolja“. Supratentorijalno lokalizirani tumori najčešće uzrokuju pojavu glavobolja frontalne lokalizacije i to stoga što je većina supratentorijalnih bolno osjetljivih struktura inervirana trigeminalnim živcem. Infratentorijalne strukture su inervirane IX i X kranijalnim živcem i gornjim cervikalnim živcima i stvaraju osjećaj boli u području zatiljka i vrata. Iznimno tumori stražnje lubanjske jame mogu uzrokovati bolove u retroorbitalnoj regiji.
Karakteristično je da su glavobolje kao posljedica tumora središnjeg živčanog sustava najizraženije izjutra te da se pojačavaju pri kašljanju, kihanju i napinjanju.
Kao jedan od simptoma povišenja intrakranijalnog tlaka srećemo i razvoj edema papile vidnog živca. Edem papile vidnog živca je vrlo važan pokazatelj povišenja intrakranijalnog tlaka. Jednostavno se dokazuje analizom očnog dna (fundusa). Edem papile vidnog živca je češći u dječjoj dobi te u spororastućih tumora, kao i u tumora stražnje lubanjske jame.
Drugu skupinu simptoma čine fokalni neurološki simptomi koji su povezani sa lokalizacijom tumora i karakterizirani su specifičnim neurološkim ispadima ili epilepsijom. Epilepsija je prezentirajući simptom u oko 20% bolesnika sa supratentorijalnim tumorima središnjeg živčanog sustava. Oko polovine bolesnika sa epilepsijom ima fokalne napade, dok druga polovina ima generalizirane napade (grand mal napadi).
Tumori frontalne regije vrlo se često „klinički“ tihi, tj. ne prezentiraju se neurološkim simptomima, dok svojom veličinom ne uzrokuju povišenje intrakranijalnog tlaka.
Ovi tumori mogu uzrokovati promjene osobnosti u vidu: disinhibicije, iritabilnosti, abulije.
U poodmakloj fazi frontalno lokalizirani tumori mogu uzrokovati i motorne poremećaje (hemiparezu), epilepsiju, afaziju, disfaziju, poremećaje vida, urinarnu inkontinenciju i urgenciju te poremećaje hoda.
Bazalni frontalni tumori mogu uzrokovati poremećaj njuha – hipoosmiju ili anosmiju.
Temporalno lokalizirani tumori često uzrokuju parcijalnu epilepsiju praćenu olfaktornim i gustativnim halucinacijama, ili pak kompleksnu parcijalnu epilepsiju karakteriziranu poremećajem svijesti i repetitivnim psihomotornim kretnjama.
Tumori temporalnog režnja mogu uzrokovati i poremećaje pamćenja, ispade vidnog polja zbog zahvaćanje optičke radijacije u vidu gornje kvadrantonopsije. Ukoliko je zahvaćen dominantni temporalni režanj mogu se razviti i smetnje govora – disfazija, odnosno afazija.
Talamički tumori mogu se manifestirati kontralateralnim ispadima osjeta, motornim ispadima – hemiparezom te često kognitivnim poremećajima, vidnim poremećajima i govornim poremećajima.
Tumori koji zahvaćaju parijetalni režanj mogu uzrokovati kontralateralni gubitak osjeta, kao i motorne poremećaje – hemiparezu, zatim homonimne poremećaje vidnog polja.
Lezije dominantnog parijetalnog režnja mogu uzrokovati disfaziju, afaziju, dok lezije nedominantne hemisfere mogu uzrokovati anosognoziju.
Tumori okcipitalnog režnja mogu uzrokovati homonimnu hemianopsiju, kao i druge vidne poremećaje.
Tumori malog mozga najčešće uzrokuju glavobolje i ataksiju. To su dva vodeća simptoma infratentorijalnih tumora. Glavobolja je najčešće lokalizirana okcipitalno i udružena je sa mučninom i nagonom na povraćanje. Neki bolesnici razvijaju i intenzivne vrtoglavice.
Cerebelarna tumori medijalne linije vrlo često uzrokuju trunkalnu ataksiju.
Moguć je i razvoj nistagmusa, znakova afekcije kranijalnih živaca i kortikospinalnog trakta.
Tumori moždanog debla najčešće se manifestiraju kranijalnim neuropatijama – ispadima u funkcioniranju kranijalnih živaca. Veći tumori uzrokuju kompresiju ili opstrukciju akvedukta, što dovodi do razvoja opstruktivnog hidrocefalusa.
Tumori pinealne regije također se mogu manifestirati simptomima opstrukcije akvedukta, ali i znakovima kompresije tektuma i moždanog debla: poremećajem ekstraokularne funkcije poput Parinaudovog sindroma (nemogućnost pogleda prema gore i minimalna fotoreakcija zjenica uz očuvanje reakcije na akomodaciju).
Djeca sa tumorima pinealne regije rijetko se mogu manifestirati i simptomima preuranjenog puberteta.
Tumori selarne, paraselarne i supraselarne regije vrlo se često manifestiraju specifičnim endokrinološkim poremećajima, zatim poremećajima funkcije kranijalnih živaca.
Tako zahvaćenost optičkog živca može uzrokovati unilateralni gubitak vida različitog stupnja, sve do potpune sljepoće.
Veliki frontobazalni tumori mogu uzrokovati ipsilateralnu atrofiju optičkog živca i kontralateralni edem papile vidnog živca – Foster-Kennedyev sindrom.
Tumori koji komprimiraju hijazmu mogu uzrokovati razvoj bitemporalne hemianopsije, dok se homonimna hemianopsija razvija kod tumora koji aficiraju optičku radijaciju.
Oftalmoplegija se može razviti kod tumorskih procesa koji zahvaćaju područje kavernoznog sinusa ili moždanog debla.
Periferna pareza facijalnog živca, kao i unilateralni gubitak sluha često se sreće kod tumora pontocerebelarnog kuta.
Lezija donje galerije kranijalnih živaca (IX-XII) često se sreće kod tumora stražnje lubanjske jame kao i kod tumora moždanog debla.
U kliničkog slici mogu se ponekad javiti i lažni lokalizirajući znakovi, od kojih navodimo dva najvažnija.
Naime kada tumor svojom veličinom uzrokuje veliko povećanje intrakranijalnog tlaka „pomak“ moždanih masa može uzrokovati kompresiju neuralnih struktura udaljenu od primarne lokalizacije samog tumora.
Zbog pomaka moždanih masa vrlo često šesti kranijalni živac – nervus abducens može biti komprimiran u svom tijeku iznad petroznog ligamenta. Isto tako zbog pomaka moždanih masa može doći do kompresije cerebralnih pedunkla o slobodni rub tentorija – kontralateralno od herniranog unkusa, uzrokujući tako hemiparezu na strani lezije kao lažni lateralizirajući znak.
Slijedi tebelarni prikaz oštećenja pojedinih anatomskih cjelina.
| DOMINANTNI FRONTALNIREŽANJ |
Afazija ili disfazija,devijacija glave i očiju u lijevo, desna homonimna hemianopsija, desnostrana facijalna pareza, desnostrana hemihipalgezija, ekstenzorni plantarni odgovor desno.
|
| NEDOMINANTNI FRONTALNI
REŽANJ |
Devijacija glave i očiju u desno,
lijeva homonimna hemianopsija, ljevostrana facijalna pareza, ljevostrana hemipareza, ljevostrana hemihipalgezija, ekstenzorni plantarni odgovor lijevo, autotopagosia.
|
| MEDIJALNI DIO FRONTALNOG
REŽNJA |
Motorna slabost i gubitak osjeta
na kontralateralnim donjim ekstremitetima.
|
| PREDNJI KRAK KAPSULE INTERNE | Kontralateralna hemipareza lica i gornjih
ekstremiteta, sa rigiditetom i distonijom (ako su zahvaćeni i bazalni gangliji).
|
MEDIJALNI DIO FRONTALNOGREŽNJA SA ZAHVAĆANJEMKORPUS KALOSUMA |
Kontralatealna hemipareza i gubitak osjeta sa
dispraksijom ipsilateralne ruke
|
BILATERALNO ZAHVAĆANJEFRONTALNIH REŽNJEVA |
Moždana koma i kvadripareza u akutnoj
fazi. U kasnijoj fazi motorni ispad dijelom regredira. Apatija, indiferencija, disfunkcija sfinktera (inkontinencija), poremećaji memorije.
|
| STAŽNJI KRAJ KAPSULE INTERNE | Kontralateralna hemiplegija,
tranzitorni kontralateralni gubitak senzibiliteta, kontralateralna hemianopsija ili kvadrantonopsija.
|
| TALAMUS | Povraćanje, sopor, ili koma.
|
| STRAŽNJA LEZIJA TALAMUSA | Pareza pogleda,
kontralateralna hemipareza, kontralateralni senzorni ispad, disfazija ili afazija. Često se sreće žareća bol u kontralateralnim ekstremitetima i dijelu trupa.
|
PARAMEDIJALNA LEZIJATALAMUSA |
Pareza pogleda, kontolateralna hemipareza pareza, kontralateralni gubitk osjeta.
|
| DORZALNA TALAMIČKA LEZIJA |
Kontralateralna hemipareza, ataksija.
|
| PREDNJA TALAMIČKA LEZIJA | Pareza pogleda, kontralateralna hemipareza. Nema atksije.
|
| DOMINANTNI PARIJETALNI
REŽANJ |
Kontralateralni ispad senzibiliteta, kontralateralna astereognozija, optokinetički nistagmus, disfazija, disleksija,
agrafija.
|
| NEDOMINENTNI PARIJETALNI
REŽANJ |
Kontralateralni ispad senzibiliteta, konralateralna astereognozija, autotopagnosia, optokinetički nistagmus,
apraksija, prostorna dezorijentacija, afektivne promjene.
|
| GIRUS ANGULARIS | ”Sljepoća” za rijeći, agrafija, aleksija, akalkulija, agnosija prstiju.
|
| GIRUS SUPRAMARGINALIS | Smetnje razumijevanja govora. |
DOMINANTNI TEMPORALNIREŽANJ |
Receptivna disfazija, disnomia kontralateralna homonimna hemianopsija, poremećaj memorije.
|
NEDOMINANTNI TEMPORALNIREŽANJ |
Poremećaj memorije, redukcija raspoznavnja zvukova i tonova poremećaj vidne percepcije.
|
| OKCIPITALNI REŽANJ | Homonimna hemianopsija. U slučaju bilateralne lezije – “kortikalno” sljepilo.
|
| LEZIJA MOŽDANOG DEBLA |
Ipsilateralna okulomotorna pareza, diplopia,ipsilateralna cerebelarna ataksija, Kontralateralna hemipareza. |
| UNILATERALNA PONTINA
LEZIJA |
Ipsilateralni Hornerov sindrom (ptoza, mioza, enoftalmus ), cerebelarna ataksija, kontralateralna hemipareza, disfagija, disartrija.
|
| PONTINA LEZIJA | Koma, mioza . „pontine zjenice“, kvadriplegija.
|
| MEDULARNA LEZIJA | Akutni nastanak unilaterlane facijalne boli, izraziti vertigo i ataksija, disfgija, disartrija, disfagija, nistagmus prema strani lezije, ipsilateralna cerebelarna ataksija, ipsilateralni gubitak osjeta boli i temperature na licu, ipsilateralni Hornerov sindrom, kontalateralni gubitak osjeta boli i temperature na trupu i ekstremitetima |
| CEREBELARNA LEZIJA |
Nausea, vertigo, vomiting, disartrija, pareza pogleda prema strani lezije, nistagmus prema strani lezije, ipsilateralna disdijadohokineza, dismetrija, intencioni tremor.
|
Diferencijalno dijagnostički svi oni procesi koji uzrokuju povišenje intrakranijalnog tlaka i progresivni neurološki deficit mogu oponašati kliničku sliku tumora središnjeg živčanog sustava. Ti procesu su naprimjer: hidrocefalus, cerebrovaskularni inzult, moždani apsces, kronični subduralni hematom, benigna intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri), multipla skleroza i dr.
U najvećem broju slučajeva ova patološka stanja se na osnovu neuroradioloških karakteristika mogu jasno razlikovati od tumora središnjeg živčanog sustava. Kada to nije moguće potrebno je patohistološkom analizom uzorka dobivenog biopsijom detektirati o kakvom se procesu radi.
DIJAGNOSTIČKI POSTUPCI
Razvoj tehnologije uzrokuje pojavu novih neuroradioloških metoda koji značajno doprinose ranijoj i boljoj dijagnostici tumora središnjeg živčanog sustava.
CT snimanje (od engl. Computed Tomography – kompjutorizirana tomografija), MS CT 3D snimanje (od engl. Multislice 3D Computed Tomography), MR snimanje (od engl. Magnetic Resonance), fMR (od engl. functional Magnetic Resonance), PET snimanje (od engl. Positron Emission Tomography) te SPECT (od engl. Single Photon Emission Computed Tomography) dovode do napretka u dijagnosticiranju tumora središnjeg živčanog sustava, što je u uskoj vezi sa uspješnosti liječenja ovih tumora.
Razvojem gore navedenih neuroradioloških metoda običnog RTG snimanje kostiju lubanje – kraniogram pomalo je izgubio na važnosti. Međutim i nadalje kraniogram je važan dijagnostički postupak u svrhu detektiranja postojanja patološke destrukcije kostiju (npr. baloniranje i razdor dna sele, klinoidnog nastavka), kalcifikacija (kraniofaringeomi, meningeomi, gangliogliomi, oligodendrogliomi i hiperostoza (meningeomi, osteomi). Svi navedeni elementi mogu biti specifična karakteristika pojedine vrste tumora središnjeg živčanog sustava i kao takvi diferencijalno dijagnostički važni.
CT snimanje je pretraga koja je u najčešćoj upotrebi pri dijagnosticiranju tumora središnjeg živčanog sustava. Zbog svoje karakteristike da dobro prikazuje postojanje kalcifikacija, koštanih elemenata i krvarenja (svježa krv) ima važnu ulogu u dijagnostici tumora koji sadrže navedene elemente. Tumorski procesi prikazani tehnikom CT snimanja mogu biti hiperdenzni – povećane „gustoće“ u odnosu na normalni moždani parenhim, izodenzni – približno jednake „gustoće“ sa urednih moždanim parenhimom ili hipodenzni – manje „gustoće“ od okolnog moždanog parenhima. Aplikacijom kontrastnog sredstva tijekom CT snimanja možemo razlikovati npr. izodenzne procese od okolnog moždanog parenhima ili pak hipodenzne procese od okolnog edema.
MR snimanje bolje prikazuje mekotkivne elemente (moždani parenhim), te stoga ima važnu ulogu u dijagnosticiranju izodenznih tumora, peritumorskog edema i ishemijskih lezija.
Za MR snimanje možemo općenito reći da je senzitivnije od CT snimanja i na taj način omogućava detekciju i najmanjih tumora (veličine ispod 0,5 cm) koje je teško dijagnosticirati CT snimanjem. MR snimanje nam nadalje pokazuje daleko više anatomskih detalja što je osobito važno u procesu preoperativnog planiranja.
Tehnike MR snimanja svakodnevno se razvijaju, omogućavajući bolji prikaz intrakranijalnih struktura. Primjer za to je npr. razvoj MR spektroskopije (MRS) koja nam omogućava prikaz metabolizma unutar određene regije, što je naročito važno u slučaju kada je potrebno razlikovati tumorsko tkivo od npr. postiradijacijskih promjena. Mogućnost razlikovanja vazogenog od citotoksičnog edema difuze weight – DWMR tehnikom također nam je od velike važnosti pri dijagnosticiranju tumora središnjeg živčanog sustava.
MRA – MR angiografija mogućnost je neinvazivnog prikaza intrakranijalnih krvnih žila upotrebom MR snimanja. No i nadalje za bolji prikaz intrakranijalnih krvnih žila koristimo i konvencionalnu angiografiju. Ovom metodom moguće je embolizirati aferentne krvne žile dobro prokrvljenih tumora čineći ih tako kirurški lakše odstranjivim.
PET i SPECT snimanja imaju veliku važnost zbog mogućnosti razlikovanja tumorskog recidiviranja u odnosu prema npr. radijacijskoj nekrozi ili postoperativnim ožiljno-gliotičnim promjenama. Ova snimanja omogućavaju nam dinamičku informaciju o metabolizmu, krvnom protoku i fiziološkim procesima moždanog parenhima kao i tumorskih procesa.
Egzaktan prikaz morfoloških karakteristika ovih tumora, kao i njihovog smještaja – lokalizacije uvelike nam pomaže pri planiranju operativnih zahvata.
Samo iznimno se u dijagnostici tumora središnjeg živčanog sustava koristi i detekcija određenih tumorskih markera. Takve analize koristimo u slučaju postojanja tumora zametnih stanica lokaliziranih intrakranijalno. U dijagnostici ovih tumora koristi se analiza: beta-HCG kod horiokarcinoma, alfa-fetoproteina kod tumora endodermalnog sinusa, placentalne alkalne fosfataze (PLAP) kod germinoma.
NEUROKIRURŠKO LIJEČENJE TUMORA SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA
Neurokirurško liječenje, usprkos razvoju novih terapijskih opcija, i nadalje predstavlja temeljni terapijski modalitet liječenja tumora središnjeg živčanog sustava.
Međutim infiltrativne karakteristike rasta pojedinih tumora središnjeg živčanog sustava, kao i njihova ponekad nepovoljna lokalizacija (tumori lokalizirani u važnim regijama, duboko lokalizirani tumori) uzrok su da neurokirurška – citoreduktivna terapija ima i svoja ograničenja.
Pristup do duboko lokaliziranih tumora neminovno dovodi do destrukcije moždanog parenhima na kirurškom trajektoriju kojim pristupamo do tumora, stoga su razvijeni posebni pristupi za svaku od topografskih skupina tumora koji nam omogućavaju da u najvećoj mjeri izbjegnemo oštećenje tkiva koje ja važno u pogledu neurološkog funkcioniranja.
Stoga je poznavanje anatomije središnjeg živčanog sustava kao i funkcionalne anatomije od osnovne važnosti pri planiranju kirurških pristupa na tumore središnjeg živčanog sustava.
Kirurškim putem je moguće dobiti materijal tumorskog tkiva za analizu, što je od osnovne važnosti za postavljanje adekvatne patohistološke dijagnoze na osnovu koje je
dalje moguće planirati terapijske postupke, ali također predvidjeti daljnje kliničko ponašanje
pojedinih tumora, ovisno o njihovom prirodnom ponašanju (natural history).
Uzimanje samo uzorka tumorskog tkiva moguće je postići i stereotaksijskom biopsijom, međutim tada nismo u mogućnosti odstraniti veću količinu tumora.
Stereotaksijska kirurgija predstavlja minimalno invazivni neurokirurški postupak koji nam omogućava da na osnovi upotrebe trodimenzijalnog koordinacijskog sustava, upotrebom određenog fiksacijskog „okvira“, tankih sondi i prilagođenog instrumentarija, lokaliziramo i dosegnemo male patološke procese smještene duboko u moždanom parenhimu.
Zbog mogućnosti uzimanja veće količine tkiva, sa različitih mjesta unutar tumora, pri otvorenom pristupu (kraniotomiji) znatno se smanjuje mogućnosti greške pri gradiranju tumorskog tkiva koja je moguća pri uzimanju samo jednog uzorka sterotaksijskom biopsijom.
Nadalje neurokirurškim pristupom može se tumor odstraniti u cijelosti ili reducirati tumorsku masu u većoj ili manjoj mjeri, što je važno u postizanju kontrole povećanog intrakranijalnog tlaka. Smanjenjem tumorske mase također se poboljšava učinak drugih terapijskih opcija: kemoterapije, iradijacije, uključujući i Gamma knife iradijaciju.
Nije potrebno posebno spominjati da se neurokirurškim postupcima i redukcijom tumorske mase može postići dekompresija neurovaskularnih struktura i poboljšanje/očuvanje neurološkog statusa, kao npr. odstranjenjem ili redukcijom tumora hipofize može se dekomprimirati hijazma vidnih živaca; odstranjenjem ili redukcijom paraselarnih tumora mogu se dekomprimirati kranijalni živci u području kavernoznog sinusa; odstranjenjem ili redukcijom spinalnih tumora oslobađaju se motorni i senzibilni spinalni putevi što ima veliki klinički značaj itd.
Neurokirurškim pristupom nadalje mogu se osloboditi opstruirani likvorski putevi i na taj način izbjeći postavljanje likvorskih drenažnih sustava, kao što je to primjer kod tumora koji su lokalizirani u području moždanih komora, poglavito III i IV moždane komore.
Stoga bi ciljeve neurokirurškog, operacijskog liječenja tumora središnjeg živčanog sustava mogli definirati kao sljedeće:
I – postavljanje dijagnoze,
II – redukcija tumorske mase,
III – poboljšanje neurološkog statusa i unapređenje kliničke slike,
IV – produljenje duljine preživljenja uz očuvanje kvalitete istog.
Citoredukcija
Razumljivo je da je osnovni koncept neurokirurškog razmišljanja postići što veću redukciju tumorskog tkiva. Ta težnja u većini je slučajeva opravdana, međutim u nekim slučajevima je nesvrsishodna. To je slučaj, u prvom redu, kada se velika redukcija tumorskog tkiva, postiže na račun većeg oštećenja okolnog moždanog tkiva (što je ponekad nemoguće izbjeći). Sljedeći je takav primjer npr. redukcija primarnih limfoma središnjeg živčanog sustava, koja s obzirom na brzinu rasta ovih tumora nije učinkovita.
Nadalje je upitna učinkovitost veće resekcije tumorskog tkiva kod glijalnih tumora višeg stupnja maligniteta (III i IV). Zbog infiltrativnog načina rasta ovih tumora operacija se ne može smatrati kurativnim, već samo palijativnom.
Slučajevi kada je opsežna citoredukcija opravdana su svakako benigni tumori poput meningeoma i neurinoma. No i u tim slučajevima opseg redukcije ne smije ići na uštrb očuvanja zdravog peritumoralnog moždanog tkiva. U tom smislu potrebno je naglasiti važnost primjene kautela mikroneurokirurškog rada koji uključuje upotrebu mikroskopa i poštednog, minucioznog prepariranja struktura uz maksimalnu poštedu neurovaskularnih struktura.
Sa aspekta dodatne terapije (kemoterapije i iradijacije) važno je za napomenuti da je jedan od važnijih parametara ukupni volumen tumorskog tkiva koji zaostaje po operaciji. Većina autora se slaže sa mišljenjem da je opsežna redukcija tumorskog tkiva udružena sa boljim odgovorom na dopunske terapijske metode: kemoterapiju i iradijaciju.
Redukcija tumorske mase uzrokuje smanjenje intrakranijalnog tlaka te se na taj način postiže poboljšanje kliničkih simptoma u onih bolesnika koji su preoperacijski imali znakove povišenja intrakranijalnog tlaka.
Regresija preoperativno postojećeg neurološkog deficita postiže se ovisno o njegovom uzroku. Naime tumori središnjeg živčanog sustava mogu uzrokovati fokalni neurološki deficit bilo infiltracijom elokventnih moždanih regija ili njenom kompresijom. U slučaju infiltracije elokventnih moždanih regija postoperativno se ne može očekivati poboljšanje neurološkog deficita, dok je to u slučaju kompresije elokventnih regija moguće očekivati poboljšanje.
U slučaju postojanje infiltracije važnih struktura vjerojatno je da će postoperacijski neurološki status biti čak i pogoršan, zbog neizbježnih manipulacija u navedenim regijama.
Pojedini tumori središnjeg živčanog sustava svojom lokalizacijom (tumori treće i četvrte moždane komore) mogu uzrokovati razvoj opstrukcijskog hidrocefalusa. U tim je slučajevima moguće kao varijantu privremenog rješenja učiniti likvorski derivacijski zahvat u vidu ventrikuloperitoneostomije ili ventrikuloatriostomije.
Međutim u ovakvim slučajevima, ukoliko je to moguće, ipak treba preferirati operacijski zahvat uz odstranjenje tumora kao rješenje problema hidrocefalusa, dok bi drenažni zahvati trebali biti tek pomoćno sredstvo: samo u bolesnika teškog stanja kod kojih nije inicijalno moguća operacija tumora, ili u slučajevima kada potpuna redukcija tumora nije moguća, te na taj način uzrok hidrocefalusa perzistira.
Kraniotomija
Neurokirurški postupak pristupanja na strukture središnjeg živčanog sustava podrazumijeva otvaranje kostiju lubanje, a sam postupak se naziva kraniotomija. Otvaranje kostiju lubanje (trepanacija) najstariji je poznati operacijski zahvat, a prvi takvi nalazi datiraju još iz neolitičkog doba (10 000 – 7 000 g PK).
Pri kraniotomiji u većini slučajeva odstranjeni koštani poklopac vraćamo i fiksiramo upotrebom metalnih pločica ili šavi – osteoplastična kraniotomija, dok ponekad, najčešće zbog razvoja edema moždanog parenhima, koštani poklopac ne vraćamo – osteoklastična kraniotomija. U takvim je slučajevima naknadnim kirurškim postupkom moguće vratiti koštani poklopac ili formirati isti upotrebom umjetnih materijala – metil-metakrilata (Palakos). Taj postupak naziva se kranioplastika.
Kraniotomija se najčešće izvodi u općoj anesteziji, iako je ponekad moguće izvoditi i u lokalnoj anesteziji (tumori u području govorne regije, kada želimo da bolesnik tijekom operacije bude u verbalnom kontaktu).
Iako su kraniotomije zahvati koji se relativno dobro podnose bolesnici sa ranijim bolestima (npr. kardiorespiratornim, nerološkim bolestima) zahtijevaju anesteziološku preoperativnu pripremu.
Nakon uvoda bolesnika u opću anesteziju slijedi namještanje bolesnika u jedan od dobro definiranih položaja na neurokirurškom operacijskom stolu.
Slika15 : Namještaj glave bolesnika u fiksator po Mayfieldu
Najčešći položaj je ležeći, međutim bolesnike za posebne lokalizacije tumora središnjeg živčanog sustava možemo namjestiti u sjedeći, polusjedeći, boćni, potrbušni te genopektoralni položaj.
Slika 16: potrbušni položaj
Slika 17: namještaj glave bolesnika u bočnom položaju
Po namještaju bolesnika u potreban položaj potrebno je glavu dodatno fiksirati u specijalno dizajnirani fiksator – tzv. Mayfield fiksator koji nam omogućava zahvate na kostima lubanje bez pomicanja glave (slika 15). Nakon što je glava fiksirana u Mayfieldu slijedi planiranje kožnog reza koji mora biti pozicioniran na taj način da nam omogućava adekvatan pristup na tumor sukladno dobro definiranim neurokirurškim pristupima (slika 18, 19, 20).
Slika 18: pristupi na tumore lokalizirane u frontalnim regijama
Slika 19: pristupi na tumore lokalizirane u području srednje lubanjske jame
Slika 20: pristupi na tumore u području stražnje lubanjske jame
Kožni rez je najčešće polukružan, pozicioniran na taj način da očuva vaskularnu opskrbu mekog oglavka, što omogućava uredno cijenjene rane. Kožni rez također može biti linearan, lučni i sl.
Po rezu kože i potkože slijedi formiranje kožno-potkožnog režnja uz osiguranje hemostaze na rubovima kožnog reza posebnim hemostatskim kopčicama.
Slika 21: formiranje kožno-potkožno-periostalnog režnja
Slijedi incizija periosta i potom formiranje periostalno-mišićnog režnja koji je u najvećem broju slučajeva sukladan kožno-potkožnom režnju (slika 16). Sve navedeno se radi sa svrhom da se nakon operacije sve anatomske strukture mogu rekonstruirati u cijelosti.
Po formiranju navedenih režnjeva slijede koštani navrti po unaprijed određenom planu.
Koštani navrti čine se posebnim visokoobrtajnim instrumentom – tzv. kraniotomom,
čija je osnovna karakteristika da se automatski zaustavlja nakon što probuši kost i naiđe na meke priležeće strukture (slika 22). Na taj način onemogućava se ozljeđivanje struktura ispod kosti lubanje pri upotrebi ovog instrumenta.
Slika 22: kraniotomijski borer
Nakon što se učine koštani navrti isti se potom spoje upotrebom linearnog kraniotoma te se
na taj način formira koštani poklopac (slika 23).
Slika 23: spajanje koštanih navrta na kostima lubanje
Po odizanju koštanog poklopca prikazuje se tvrda moždana ovojnica. Istu otvaramo, prvenstveno vodeći računa o površnoj cerebralnoj venskoj drenaži.
Po ekspoziciji moždanog tkiva kortikalno lokalizirani tumori mogu se vizualizirati i odstranjuju se upotrebom mikroneurokirurške tehnike.
Zbog adekvatne vizualizacije, iluminacije danas – u doba moderne neurokirurgije nije više
prihvatljivo operirati tumore središnjeg živčanog sustava bez upotrebe operacijskog mikroskopa.
Slika 24: neurokirurški operacijski mikroskop
Tumore koji su lokalizirani subkoritkalno ili u dubljim strukturama moramo operirati na način da je put do njih, po mogućnosti najkraći i da „zaobilazi“ važne anatomske strukture.
U novije vrijeme ovakve tumore lokaliziranom upotrebom sistema neuronavigacije koji nam omogućava da na osnovu određenog sistema detekcije znamo u svakom trenutku gdje se nalazi tumor i gdje se nalaze naši instrumenti (slika 25).
Slika 25: upotreba sistema neuronavigacije
Duboko lokalizirani tumori također se odstranjuju u mikroneuokirurškoj tehnici, upotrebom tzv. moždanih samodržaća – retraktora, koji nam omogućavaju lagani pomak okolnog moždanog tkiva uz istovremenu upotrebu obje ruke operatera.
Po odstranjenju, ili redukciji tumorskog tkiva najvažniji element je adekvatna hemostaza – zaustavljanje krvarenja, koja sprećava pojavu postoperacijskih krvarenja u područje tumorske lože.
Potom slijedi rekonstrukcija – šivanje tvrde moždane ovojnice sa ciljem prevencije razvoja postoperacijskih likvor fistulra – istjecanja cerebrospianolnog likvora. U pojedinim slučajevima tvrda moždana ovojnica se ne šiva – poglavito kada se intraoperativno razvije ili se očekuje razvoj postoperacijskog edema.
Potom slijedi vraćanje i fiksiranje koštanog poklopca upotrebom jačih šavi ili metalnih pločica. Potom se rekonstruira mišićno-periostalni sloj. Slijedi šav potkože i kože.
Najčešće se subgalealno, rjeđe epiduralno postavlja zatvoreni drenažni sustav.
Topografske intrakranijalne kirurške regije i najčešći neurokirurški pristupi:
| Prednja lubanjska jama | Frontalne,
temporalne, frontotemporalne, pterionalne kraniotomije, |
| Srednja lubanjska jama | Temporalne,
subtemporalne, pterionalne kraniotomije |
| Stražnja lubanjska jama | Subokcipitalne kraniotomije:
medijalne, paramedijalne,lateralne |
| Područje spinalnog kanala | Laminektomije |
Druge posebne intrakranijalne lokalizacije:
| Selarna regija | Transsfenoidalni,
subfrontalni, pterionalni pristupi |
| Paraselarna regija
|
Pterionalni pristup,
ekstendirani pterionalni prisutpi |
| Supraselarna regija
|
Subfrontalni,
pterionalni pristup |
| Regija kavernoznog sinusa
|
Pterionalni pristup |
| Regija treće moždane komore
|
Interhemisferički transkalozalni pristup,
pterionalni pristup |
|
Pinealna regija
|
Supracerebelarni – infratentorijalni pristup |
Pri tako kompliciranom zahvatu kao što je neurokirurška operacija od osnovne je važnosti, osim znanja i vještine operatera, obučenosti i uigranost cijelog neurokirurškog tima koji uključuje: jednog do dva asistenta, operacijsku sestru – instrumentarku, anesteziologa, medicinskih tehničara i pomoćno osoblje.
U slučajevima kada je to potrebno intraoperativno se mogu koristi:
– endoskop, pri operaciji tumora u moždanom komornom sistemu kao i cističnih tvorbi sa solidnom komponentom možemo koristiti endoskop – tanki, dugi, cijevasti, rigidni ili fleksibilni instrument, koji nam omogućava da uz minimalnu leziju moždanog parenhima dođemo do duboko lokaliziranih lezija koje potom upotrebom adekvatnog instrumentarija odstranjujemo.
– ultrazvučni aspirator – CUSA, ovaj instrument nam omogućava ultrazvučnu destrukciju tumorskog parenhima uz istovremenu aspiraciju destruiranog tkiva.
– laser, koji nam omogućava doziranu destrukciju tumorskog tkiva, a određeni tipovi lasera imaju i hemostatske mogućnosti.
– intraoperativno neurofizološko monitoriranje, u slučajevima kada je tumor lokaliziran u blizini važnih struktura moguće se monitorirati funkciju istih i na taj način registrirati i prevenirati eventualno oštećenje tih funkcija. Često se tako monitoriraju evocirani potencijali (vidni, slušni, somatosenzorni), a mogu se monitorirati parcijalni tlak kisika u moždanom parenhimu te ph moždanog parenhima (slika 26).
Slika 26: intraoperativni monitoring
– neuronavigacija, koja nam omogućava detekciju položaja instrumenta u prostoru tijekom operacije te potom njihovo točno navođenje do dubokih struktura.
Na kraju spomenuti ćemo i Gamma Knife iradijaciju, koja predstavlja vrstu stereotaktički primjenjenje iradijacije. Ova metoda kombinira primjenu stereotaktičke lokalizacije sa preciznom aplikacijom zračenja na unaprijed određen i dobro definirani intrakranijalni patološki supstrat.
Metoda je razvijena za neinvazivnu destrukciju intrakranijalnih procesa koji imaju visok rizik kirurške resekcije. Cilj gamma knife iradijacije je aplikacija visoke doze zračenja tijekom jedne frakcije na način da se minimalizira ekspozicija okolnog moždanog parenhima.
Razvijaju se i nove metode, koje će zasigurno doprinijeti poboljšanju rezultata neurokirurškog liječenja, a to su: intraoperativna MR dijagnostika kao i funkcionalna neuronavigacija koja implementira podatke funkcionalnog MR snimanja sa neuronavigacijskim sistemom sa ciljem intraoperativne identifikacije motornih i govornih centara.
ZAKLJUČCI
Razvojem spoznaja o tumorima središnjeg živčanog sustava u proteklih nekoliko desetljeća svjedoci smo razvoja neuroonkologije – nove interdisciplinarne grane medicine koja se temelji na znanjima iz područja neurologije, neurokirurgije, neuroradiologije, neuropatologije, onkologije te radioterapije.
Postoje dva glavna koncepta u razvoju neuroonkologije. Prvi je onaj u kome su nastojanja
usmjerena isključivo prema dijagnostičkim i terapijskim postupcima liječenja primarnih moždanih tumorima. Drugi koncept je onaj koji šire obuhvaća analizu tumorskih procesa koji zahvaćaju središnji živčani sustav, te njihovo razumijevanje. U sklopu potonjeg aktualna su i molekularno-biološka, genetska istraživanja, kojima se pokušavaju detektirati genske promjene koje dovode do razvoja ovih tumora. Usprkos velikoj proširenosti ovih istraživanja danas primjenjivu kliničku važnost imaju jedino spoznaje o genskim promjenama kod oligodendroglioma.
Ne manju važnost u nastojanju razumijevanje i terapijskog djelovanja na tumora središnjeg živčanog sustava imaju spoznaje do kojih se dolazi na planu suportivnog kao i palijativnog liječenja bolesnika sa ovim tumorima.
Uz navedeno tehnološki razvoj samog neurokirurškog instrumentarija, kao i logističke operacijske potpore (pomoći) doprinose sve učinkovitijim terapijskim postupcima i boljim rezultatima neurokirurškog liječenja tumora središnjeg živčanog sustava.